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1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 　　骨髓中正常的kappa/lambda比率為2:1。大于4:1或小于1:2的比率被認(rèn)為分別滿足kappa或lambda單克隆性的定義。 　　這一發(fā)現(xiàn)將單克隆丙種球蛋白病與自身免疫性疾病、轉(zhuǎn)移性癌、慢性肝病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或慢性感染引起的反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥區(qū)分開來，其中漿細(xì)胞對輕鏈類型和kappa/lambda比率均表現(xiàn)出反應(yīng)性是在正常范圍內(nèi)。病因治療即可。 　　2、意義未明的單克隆免疫球蛋白病（MGUS） 　　MGUS診斷為符合以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn): 　　●血清單克隆(M)蛋白（無論是IgA、IgG還是IgM）<30g/L 　　●克隆性骨髓漿細(xì)胞<10% 　　●沒有可歸因于漿細(xì)胞增殖性疾病的溶解性病變、貧血、高鈣血癥和腎損傷（終末器官損傷） 　　非IgMMGUS（IgG、IgA或IgDMGUS）是最常見的MGUS亞型。它有可能發(fā)展為冒煙型（無癥狀）多發(fā)性骨髓瘤和有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤。不太常見的是，這些患者進(jìn)展為AL淀粉樣變性、輕鏈沉積病或其他淋巴組織增生性疾病。 　　IgMMGUS約占MGUS病例的15%。它與非IgMMGUS分開考慮，因?yàn)樗锌赡馨l(fā)展為冒煙型Waldenstr?m巨球蛋白血癥和有癥狀的Waldenstr?m巨球蛋白血癥以及非霍奇金淋巴瘤。極少數(shù)情況下，IgMMGUS可進(jìn)展為IgM多發(fā)性骨髓瘤。 　　輕鏈MGUS是一種獨(dú)特的MGUS亞型，其中分泌的單克隆蛋白缺乏免疫球蛋白重鏈成分。它可能會發(fā)展為特發(fā)性BenceJones蛋白尿、輕鏈多發(fā)性骨髓瘤或AL淀粉樣變性。 　　MGUS患者以每年1%的速度發(fā)展為更晚期的疾病。與非IgMMGUS相比，IgMMGUS的發(fā)生率可能略高，輕鏈MGUS的發(fā)生率略低。MGUS患者的中位生存期僅略短于年齡匹配的對照組。 　　風(fēng)險(xiǎn)分層 　　MGUS患者以每年1%的速度發(fā)展為有癥狀的漿細(xì)胞增殖性疾病或淋巴組織增殖性疾病。沒有單一因素可以區(qū)分患有良性臨床病程的MGUS患者與最終會發(fā)展為惡性漿細(xì)胞或淋巴組織增生性疾病的患者。許多研究調(diào)查了疾病進(jìn)展的潛在預(yù)測因素。其中，已將三個(gè)不利風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)合起來創(chuàng)建了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層模型，該模型可用于預(yù)測MGUS（非IgM和IgM）進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤(MM)或相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)： 　　●血清M蛋白水平≥15g/L 　　●非IgGMGUS（即IgA、IgM、IgDMGUS） 　　●血清游離輕鏈(FLC)比率異常（即，κ與λ游離輕鏈的比率<0.26>1.65） 　　具有各種風(fēng)險(xiǎn)因素組合的患者在20年內(nèi)疾病進(jìn)展的絕對風(fēng)險(xiǎn)為： 　　●3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（高風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–58% 　　●2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（中高風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–37% 　　●1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（中低風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–21% 　　●無風(fēng)險(xiǎn)因素（低風(fēng)險(xiǎn)MGUS）–5% 　　其他研究支持使用這些因素作為進(jìn)展的預(yù)測因子。例如： 　　●這種風(fēng)險(xiǎn)分層在瑞典728例MGUS確診病例的回顧性研究中得到驗(yàn)證，中位隨訪時(shí)間為10年。該分析證實(shí)，上述三個(gè)因素中的每一個(gè)都在增加進(jìn)展的可能性。此外，它表明未受累的免疫球蛋白同種型（即免疫麻痹）水平的降低與進(jìn)展為淋巴性血液?。L(fēng)險(xiǎn)比[HR]2.80）和骨髓瘤（HR2.77）有關(guān)。 　　●一項(xiàng)對1384名MGUS患者進(jìn)行了中位隨訪34年的研究報(bào)告了以下進(jìn)展危險(xiǎn)因素：M蛋白≥15g/L和FLC比率異常。非IgMMGUS患者20年時(shí)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為30%、20%和7%，而這兩個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)均無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。IgMMGUS患者的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分別為55%、41%和19%。兩種未涉及的免疫球蛋白濃度降低的患者的進(jìn)展也有所增加。診斷時(shí)的年齡和隨訪時(shí)間不是進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。 　　●在一項(xiàng)回顧性病例對照研究中，血清中存在異常（單克?。│?λFLC比率與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)（相對風(fēng)險(xiǎn)[RR]2.5，95%CI1.6-4.0）。 　　●在一項(xiàng)涉及1148名患者的大型隊(duì)列研究中，與正常比率的患者相比，具有異常FLC比率的患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著更高（HR3.5；95%CI2.3-5.5）。這種效應(yīng)與血清M蛋白的大小和類型無關(guān)。 　　其他因素可以預(yù)測進(jìn)展，但未用于風(fēng)險(xiǎn)分層模型，包括：尿液FLC、骨髓漿細(xì)胞百分比增加和惡性骨髓漿細(xì)胞免疫表型、免疫麻痹、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物增加和基因表達(dá)特征。伴有自身免疫性疾病的MGUS患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)似乎也較低。輕鏈MGUS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素尚未確定。 　　MGUS患者無需治療。MGUS患者應(yīng)隨病史和體格檢查以尋找進(jìn)行性疾病的體征和癥狀。所有患者均應(yīng)在診斷后6個(gè)月通過血清蛋白電泳(SPEP)、血清游離輕鏈(FLC)測定（或尿蛋白電泳）、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐和血清鈣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室疾病進(jìn)展評估。 　　雖然一些專家將定期實(shí)驗(yàn)室檢測納入所有患者的常規(guī)隨訪，但使用風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)來確定實(shí)驗(yàn)室檢測最有可能提供價(jià)值的患者。 　　低風(fēng)險(xiǎn)非IgMMGUS（血清M蛋白<15g/L，IgG亞型和正常血清FLC比率）的患者可以單獨(dú)進(jìn)行病史和體格檢查。在20年內(nèi)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)僅為5%。 　　除了病史和體格檢查外，所有其他患者每年都會進(jìn)行SPEP、血清FLC測定、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐和血清鈣跟蹤。 　　從MGUS到晚期疾病的演變可能是突然的。因此，如果出現(xiàn)臨床癥狀，應(yīng)建議患者及時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)評估。 　　一般此類患者無需治療。 　　3、具有臨床意義的單克隆丙種球蛋白病(MGCS)和具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS，剛果紅染色陽性)以及單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID，剛果紅染色陰性，僅免疫組化陽性) 　　MGCS的范圍很廣，從影響許多器官系統(tǒng)的全身性疾?。ɡ?，輕鏈淀粉樣變性、I型冷球蛋白血癥、單克隆免疫球蛋白沉積?。▌偣t染色陰性，免疫球蛋白組化陽性））到主要影響一個(gè)器官系統(tǒng)的疾病，例如腎臟（例如，獲得性范可尼綜合征）、神經(jīng)系統(tǒng)。例如，IgM相關(guān)的周圍神經(jīng)?。蚱つw（如巨球蛋白病、硬化性粘液水腫）。 　　MGCS器官損傷的機(jī)制是可變的，有時(shí)是未知的。詳細(xì)描述的機(jī)制包括組織中的單克隆免疫球蛋白沉積（例如，AL淀粉樣變性、伴有單克隆免疫球蛋白沉積的增殖性腎小球腎炎）和單克隆免疫球蛋白的自身抗體活性（例如，大皰性皮膚病、獲得性血管性血友?。?。其他建議的機(jī)制包括補(bǔ)體替代途徑激活（例如，C3腎小球腎炎）和細(xì)胞因子介導(dǎo)的器官損傷（例如，POEMS綜合征）。 　　MGRS確定診斷 　　對于大多數(shù)懷疑MGRS患者，均應(yīng)進(jìn)行腎活檢，除非有禁忌癥。腎臟中存在單克隆免疫球蛋白沉積物可確定MGRS的診斷?；诿庖邿晒?，這些單克隆沉積物必須限于單一類別的輕鏈和/或重鏈。腎活檢是證明單克隆蛋白腎毒性的唯一方法。這很重要，因?yàn)檠寤蚰蛞簡慰寺〉鞍椎拇嬖诒旧聿⒉荒茏C明單克隆蛋白是導(dǎo)致腎臟疾病的原因。但是，在以下臨床情況下可以推遲腎活檢： 　　●基于非腎臟組織活檢已確定免疫球蛋白輕鏈(AL)淀粉樣變性的白蛋白尿或腎病綜合征患者。在沒有腎活檢的情況下，可以在這些患者中做出腎AL淀粉樣變性的推定診斷。 　　●單克隆丙種球蛋白病患者出現(xiàn)與范可尼綜合征一致的實(shí)驗(yàn)室異常（例如，氨基酸尿、正常血糖糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥、腎病范圍蛋白尿）。此類患者具有輕鏈近端腎小管病的推定診斷。 　　在一些活檢結(jié)果符合C3腎小球腎炎的患者中，使用標(biāo)準(zhǔn)免疫熒光技術(shù)可能無法檢測到單克隆免疫球蛋白沉積物。在此類患者中，應(yīng)在蛋白酶消化后進(jìn)行石蠟免疫熒光以“揭開”隱藏的免疫球蛋白沉積物。未能識別這些“被掩蓋的”單克隆免疫球蛋白可能導(dǎo)致漏診MGRS并錯(cuò)誤地將這些患者診斷為僅患有C3腎小球腎炎。如果石蠟免疫熒光未檢測到單克隆免疫球蛋白，則需要通過血清或尿蛋白電泳、免疫固定和/或血清游離輕鏈試驗(yàn)記錄循環(huán)單克隆蛋白，以確定C3腎小球病伴單克隆丙種球蛋白病的診斷。此外，應(yīng)評估補(bǔ)體替代途徑，包括檢測C3腎炎因子和針對補(bǔ)體因子H的自身抗體的存在，以確定補(bǔ)體失調(diào)的原因。 　　由于未知原因，大多數(shù)（70%至80%）患有單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)的增殖性腎小球腎炎患者通過血清和尿液單克隆蛋白檢測沒有可檢測到的循環(huán)單克隆丙種球蛋白病，并且沒有可檢測到的漿細(xì)胞或B細(xì)胞克隆關(guān)于骨髓抽吸和活檢。在這些患者中，單克隆蛋白僅在腎臟中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些患者接受腎活檢以評估不明原因的腎功能損害和/或蛋白尿或同種異體移植腎功能障礙時(shí)，通?？梢源_定MGRS的診斷。 　　在單克隆丙種球蛋白病患者中，腎活檢通常是安全的。在一項(xiàng)對1993名接受天然或移植腎活檢的患者進(jìn)行的研究中，有和沒有單克隆丙種球蛋白病的患者的主要出血并發(fā)癥發(fā)生率相似。 　　MGRS的治療主要取決于腎損傷的病理類型、產(chǎn)生腎毒性單克隆免疫球蛋白的克?。{細(xì)胞、B細(xì)胞或淋巴漿細(xì)胞）的性質(zhì)，以及腎損傷逆轉(zhuǎn)的可能性.一旦通過腎活檢確定了特定病變，更傾向于采用針對病理克隆的化學(xué)療法的治療方法，其主要目標(biāo)是保留腎功能。 　　對于大多數(shù)伴有單克隆免疫球蛋白沉積（PGNMID）的增殖性腎小球腎炎患者，建議進(jìn)行克隆定向化療而不是非克隆定向免疫抑制治療或保守治療（2C級）。然而，對于血清或尿液中未檢測到克隆或單克隆蛋白、腎功能正常且蛋白尿<1g/天的患者，更傾向于使用抗蛋白尿藥物和控制血壓的保守治療；如果三個(gè)月后蛋白尿沒有減少或腎功能沒有改善，可以嘗試化療。 　　對于伴有單克隆丙種球蛋白病的C3腎小球病患者，建議進(jìn)行克隆定向化療而不是非克隆定向免疫抑制治療或保守治療（2C級）。這種方法類似于用于具有可檢測到血清或尿液單克隆蛋白的PGNMID患者的方法。 　　具有臨床意義的單克隆丙種球蛋白病(MGCS)和具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS)以及單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)治療基本同多發(fā)性骨髓瘤，具體如下： 　　●在可檢測到漿細(xì)胞克隆的患者中，采用與用于治療多發(fā)性骨髓瘤的治療方案相似的治療方案。優(yōu)選硼替佐米（皮下注射1.3mg/m2每周一次）、環(huán)磷酰胺（口服劑量500mg每周一次根據(jù)腎功能調(diào)整）和地塞米松（口服劑量40mg每周一次）。達(dá)雷妥尤單抗是一種替代選擇，盡管數(shù)據(jù)有限。如果有血液學(xué)反應(yīng)和無毒性的證據(jù)，治療可以持續(xù)長達(dá)六個(gè)月。先前對其他MGRS相關(guān)腎臟疾病的研究發(fā)現(xiàn)，改善腎臟結(jié)果需要實(shí)現(xiàn)血液學(xué)非常好的部分反應(yīng)(VGPR)。 　　●對于具有可檢測到的B細(xì)胞克隆的患者，采用類似于用于治療Waldenstr?m巨球蛋白血癥的治療方案。優(yōu)選利妥昔單抗，單獨(dú)使用或與環(huán)磷酰胺和地塞米松或苯達(dá)莫司汀聯(lián)合使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)產(chǎn)生IgM的細(xì)胞是CD20陽性。BTK理論亦有效。 　　●未檢測到血漿或B細(xì)胞克隆的PGNMID，對于未檢測到血漿或B細(xì)胞克隆的增殖性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)患者，治療方法取決于是否存在可檢測到的單克隆蛋白血清或尿液。 　　血清或尿液中可檢測到單克隆蛋白 　　●對于沒有可檢測到克隆但在腎臟中有單克隆免疫球蛋白沉積且血清或尿液中可檢測到相同同種型的單克隆蛋白的PGNMID患者，有證據(jù)支持因果關(guān)系循環(huán)單克隆蛋白與腎活檢病變的關(guān)系。此類患者應(yīng)接受化療以根除負(fù)責(zé)產(chǎn)生單克隆蛋白的“假設(shè)克隆”。由于尚未在這些患者中檢測到克隆本身，因此化療的選擇基于血清（或尿液）和腎臟中鑒定的單克隆免疫球蛋白的同種型： 　　●對于血清（或尿液）和腎臟中存在非IgM型（例如IgG或IgA）單克隆蛋白的患者，采用與多發(fā)性骨髓瘤治療相似的治療方案。優(yōu)選硼替佐米（皮下注射1.3mg/m2每周一次）、環(huán)磷酰胺（口服劑量500mg每周一次根據(jù)腎功能調(diào)整）和地塞米松（口服劑量40mg每周一次）。達(dá)雷妥尤單抗是一種替代選擇，盡管數(shù)據(jù)有限。如果有血液學(xué)反應(yīng)和無毒性的證據(jù)，治療可以持續(xù)長達(dá)六個(gè)月。先前對其他MGRS相關(guān)腎臟疾病的研究發(fā)現(xiàn)，血液學(xué)VGPR的實(shí)現(xiàn)與腎臟結(jié)局的改善有關(guān)。 　　●對于血清（或尿液）和腎臟中含有IgM單克隆蛋白的患者，優(yōu)選類似于用于治療Waldenstr?m巨球蛋白血癥的治療方案。優(yōu)選利妥昔單抗，單獨(dú)使用或與環(huán)磷酰胺和地塞米松或苯達(dá)莫司汀聯(lián)合使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)產(chǎn)生IgM的細(xì)胞是CD20陽性。通常會進(jìn)行一個(gè)周期的治療，并在接下來的幾個(gè)月內(nèi)重新評估患者，以確定是否有血液學(xué)反應(yīng)。如果有腎臟和血液學(xué)反應(yīng)的證據(jù)，可以考慮再治療。 　　●血清或尿液中未檢測到單克隆蛋白，對于腎臟中存在單克隆免疫球蛋白沉積但未檢測到克隆且血清或尿液中未檢測到單克隆蛋白的患者，由于尚無明確的明確證據(jù)，因此采用化療進(jìn)行積極治療的決定更具爭議性。有證據(jù)表明病理性克隆是導(dǎo)致腎臟疾病的原因。沒有高質(zhì)量的證據(jù)來指導(dǎo)此類患者的最佳治療。基于臨床經(jīng)驗(yàn)和回顧性病例系列的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，血清或尿液中既沒有可檢測到的克隆也沒有可檢測到的單克隆蛋白的PGNMID患者可能對經(jīng)驗(yàn)性克隆定向治療有反應(yīng)： 　　●對于出現(xiàn)急性或亞急性腎損傷和/或顯著蛋白尿（>1g/天）的患者，傾向于啟動克隆定向化療。此類患者選擇治療方案的方法如下： 　　?在腎臟中存在非-IgM（例如，IgG或IgA）單克隆蛋白沉積的患者中，很難推斷患者是否具有假設(shè)的漿細(xì)胞克隆或B細(xì)胞克隆。對于此類患者，在與患者討論這些療法的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處后，開始使用漿細(xì)胞或B細(xì)胞導(dǎo)向療法進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療是合理的。治療應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和患者的偏好進(jìn)行個(gè)體化。例如，一些專家可能會采取循序漸進(jìn)的方法，首先給予B細(xì)胞定向治療（例如，利妥昔單抗)，這可能與較少的副作用有關(guān)，并為那些對初始治療無反應(yīng)的患者改用漿細(xì)胞定向治療。其他專家可能會選擇以漿細(xì)胞導(dǎo)向治療開始，或?qū){細(xì)胞導(dǎo)向和B細(xì)胞導(dǎo)向治療結(jié)合作為初始經(jīng)驗(yàn)治療。 　　對于腎臟有IgM單克隆蛋白沉積的患者，每周給予375mg/m2利妥昔單抗，持續(xù)4周。如上所述，在這種情況下選利妥昔單抗，因?yàn)榇蠖鄶?shù)產(chǎn)生IgM的細(xì)胞是CD20陽性的。 　　●對于腎功能正常且蛋白尿<1g/天的患者，采用更保守的治療方法。用抗蛋白尿療法（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）和血壓控制治療這些患者長達(dá)三個(gè)月。繼續(xù)通過血清和尿液電泳、免疫固定和無血清輕鏈檢測來監(jiān)測患者的單克隆蛋白。在蛋白尿沒有減少或腎功能沒有改善的患者中，化療試驗(yàn)是合理的。對于出現(xiàn)急性/亞急性腎損傷和/或顯著蛋白尿的患者，治療選擇與上述類似。 　　終末期腎病患者 　　在由MGRS引起的終末期腎病(ESKD)患者中，治療目標(biāo)不再是保留腎功能。一般來說，不治療此類患者，除非他們有腎外并發(fā)癥（例如，輕鏈淀粉樣變性患者的心臟受累）或是腎移植的候選人。腎移植后MGRS頻繁且迅速地復(fù)發(fā)，因此，在移植前實(shí)現(xiàn)完全血液學(xué)緩解（CR；定義為正常的血清游離輕鏈比率和免疫固定時(shí)沒有單克隆蛋白）是必不可少的。治療未檢測到單克隆丙種球蛋白病的患者在腎移植后預(yù)防或延長復(fù)發(fā)性疾病的作用尚不清楚。 　　4、冒煙型骨髓瘤（SMM）（無癥狀） 　　血清單克隆蛋白≥30g/L或尿本周蛋白≥500毫克/24小時(shí)和/或克隆骨髓漿細(xì)胞10%–59%和無骨髓瘤或淀粉樣變，如果骨骼檢查呈陰性，則用MRI、PET/CT或低劑量CT掃描全身評估是否存在骨病 　　風(fēng)險(xiǎn)分層 　　Mayo2018風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)（20/2/20標(biāo)準(zhǔn)）對SMM個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，該系統(tǒng)考慮了以下三個(gè)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素： 　　●骨髓漿細(xì)胞>20% 　　●M蛋白>20g/L 　　●參與/未參與的游離輕鏈(FLC)比率>20 　　對417名SMM患者進(jìn)行的無干預(yù)分析中，這些風(fēng)險(xiǎn)因素能夠?qū)⒒颊叻譃槿齻€(gè)具有明顯不同進(jìn)展模式的風(fēng)險(xiǎn)組： 　　●高風(fēng)險(xiǎn)（存在兩個(gè)或三個(gè)因素）——估計(jì)中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)29個(gè)月；預(yù)計(jì)前兩年每年進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為24%，接下來三年每年為11%，未來五年每年為3%。 　　●中等風(fēng)險(xiǎn)（存在一個(gè)因素）——估計(jì)的中位TTP為68個(gè)月；預(yù)計(jì)前兩年每年增長15%，接下來三年每年7%，未來五年每年4%。 　　●低風(fēng)險(xiǎn)（不存在任何因素）——估計(jì)中位TTP為110個(gè)月；前10年的估計(jì)進(jìn)展率為每年5%。 　　治療 　　低風(fēng)險(xiǎn)或中風(fēng)險(xiǎn)SMM的管理 　　觀察推遲化療直至疾病進(jìn)展是低風(fēng)險(xiǎn)SMM患者的標(biāo)準(zhǔn)做法。對于中危SMM患者，也建議密切觀察而不是治療。血清或尿液中M蛋白水平明顯升高表明在不久的將來需要進(jìn)行治療。 　　因?yàn)?，一些低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)SMM患者無需治療即可在較長時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，目前尚不清楚使用現(xiàn)有療法進(jìn)行治療能否改善預(yù)后。在比較診斷時(shí)基于美法侖的治療與延遲化療直至進(jìn)展的隨機(jī)研究中，早期治療延緩了進(jìn)展，但沒有改善OS，并且與急性白血病的增加有關(guān)。此外，一項(xiàng)比較單藥來那度胺與SMM觀察的隨機(jī)試驗(yàn)的亞組分析未顯示低風(fēng)險(xiǎn)或中風(fēng)險(xiǎn)SMM患者的無進(jìn)展生存期(PFS)或OS獲益。 　　監(jiān)測進(jìn)展 　　監(jiān)測中低風(fēng)險(xiǎn)SMM個(gè)體的方法與國際骨髓瘤工作組(IMWG)建議的方法相似。在診斷時(shí)，執(zhí)行以下操作以排除終末器官損傷和其他可診斷MM的發(fā)現(xiàn)： 　　●實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括血清蛋白電泳(SPEP)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)、血清肌酐、血清鈣、帶免疫固定的尿蛋白電泳(UPEP)、自由輕鏈（freelightchain，F(xiàn)LC）比值和骨髓活檢。 　　●成像應(yīng)包括低劑量全身計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，然后進(jìn)行全身MRI或脊柱和骨盆的MRI。傳統(tǒng)的骨骼檢查不再是首選的成像方式。 　　測試后兩到三個(gè)月，再次測量血清蛋白電泳、血常規(guī)、肌酐、鈣、FLC比率、UPEP和尿液免疫固定。如果這些測試的結(jié)果穩(wěn)定，測試之間的時(shí)間跨度可以延長到每4到6個(gè)月一次，持續(xù)一年，然后每6到12個(gè)月一次。 　　后續(xù)影像學(xué)研究必須平衡潛在成本和毒性與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)： 　　●對于SMM患者，初始CT和MRI無病變，每年進(jìn)行一次MRI以監(jiān)測無癥狀骨病變的發(fā)展。 　　●對于SMM患者，其初始成像在MRI上顯示一個(gè)局灶性病變，每六個(gè)月成像一次，交替進(jìn)行全身MRI和全身低劑量CT。 　　其他可能需要每6個(gè)月進(jìn)行一次影像檢查的患者包括初次MRI顯示骨髓彌漫性浸潤的患者和初次成像檢查結(jié)果模棱兩可的患者。在其他無癥狀的骨髓瘤患者中，在MRI上發(fā)現(xiàn)不止一個(gè)局灶性骨病變是MM的診斷和治療的指征。 　　針對190名SMM患者的單中心回顧性研究闡明了監(jiān)測M蛋白和血紅蛋白水平的重要性，該研究確定具有以下2至3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者在兩年內(nèi)具有高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，因此可能值得進(jìn)一步檢查和/或治療： 　　●不斷變化的單克隆蛋白水平定義為在診斷的前12個(gè)月內(nèi)M蛋白水平增加≥25%（最小增加≥5g/L）和/或在診斷的前六個(gè)月內(nèi)增加≥10%在基線M蛋白≥30g/L的患者。 　　●血紅蛋白的不斷變化定義為診斷后12個(gè)月內(nèi)血紅蛋白濃度下降≥5g/L。 　　●骨髓漿細(xì)胞≥20%。 　　在具有0、1、2和3個(gè)危險(xiǎn)因素的患者中，統(tǒng)計(jì)中位進(jìn)展時(shí)間（Estimatedmediantimetoprogression，TTP）分別為12、5、2和1年。同時(shí)表現(xiàn)出免疫球蛋白和血紅蛋白的個(gè)體的兩年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為82%，而同時(shí)具有這三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體的兩年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為91%。 　　監(jiān)測并發(fā)癥 　　SMM患者出現(xiàn)多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括： 　　●骨質(zhì)疏松癥 　　SMM患者應(yīng)通過雙能X線骨密度儀(DEXA)掃描評估骨質(zhì)疏松癥，并優(yōu)化維生素D和鈣的攝入量。如果存在骨質(zhì)疏松癥，可以考慮在沒有SMM的患者中使用與骨質(zhì)疏松癥相同的劑量和時(shí)間表進(jìn)行雙膦酸鹽治療。 　　●血栓栓塞 　　包括SMM在內(nèi)的漿細(xì)胞惡液質(zhì)患者靜脈血栓栓塞疾病(VTE)和動脈血栓形成的發(fā)生率增加。雖然涉及這種發(fā)病率增加的機(jī)制尚不清楚，但有人提出了繼發(fā)于持續(xù)克隆漿細(xì)胞活動的高凝狀態(tài)。盡管如此，SMM本身并不是VTE預(yù)防或特定避免增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的藥物的指征。 　　●感染 　　漿細(xì)胞惡液質(zhì)患者發(fā)生細(xì)菌和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。關(guān)于這種風(fēng)險(xiǎn)程度的數(shù)據(jù)有限，但它可能介于意義不明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS；風(fēng)險(xiǎn)增加約兩倍）和癥狀性MM（風(fēng)險(xiǎn)增加約七倍）之間.對于大多數(shù)患者，遵循與普通人群沒有區(qū)別的標(biāo)準(zhǔn)基于年齡的疫苗建議。對于開始以骨髓瘤為導(dǎo)向的治療的患者，采用與多發(fā)性骨髓瘤治療患者相似的方法。 　　●繼發(fā)性癌癥 　　MGUS或MM患者發(fā)生繼發(fā)性癌癥的發(fā)生率也較高。我們建議鼓勵SMM患者參加適合年齡的癌癥篩查項(xiàng)目。沒有建議對該人群進(jìn)行額外的癌癥篩查。(參見“意義未明單克隆丙種球蛋白病的臨床病程和治療”，關(guān)于‘繼發(fā)惡性腫瘤’一節(jié)) 　　高危SMM的管理 　　對于根據(jù)Mayo201820/2/20標(biāo)準(zhǔn)的高危SMM患者，建議使用來那度胺單藥或來那度胺加地塞米松進(jìn)行治療，而不是觀察，因?yàn)檫@種方法已被證明可以預(yù)防器官損傷。臨床試驗(yàn)正在評估其他方法，例如單用達(dá)雷妥尤單抗和更強(qiáng)化的聯(lián)合方案，此類方法應(yīng)保留用于臨床試驗(yàn)。想要延遲治療的患者需要密切觀察，每三到四個(gè)月評估一次進(jìn)展情況，如果有進(jìn)展證據(jù)（M蛋白或FLC水平升高）則進(jìn)行治療。那些在MRI上有基線異常（彌漫性浸潤、孤立局灶性病變或模棱兩可的病變）的人應(yīng)在3至6個(gè)月內(nèi)重復(fù)MRI。 　　5、Waldenstr?m巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤與IgM型多發(fā)性骨髓瘤 　　WM的診斷是基于對骨髓活檢標(biāo)本的評估、血清蛋白成分的分析以及對臨床情況的考慮。要診斷WM，必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)： 　　●血清中必須存在IgM單克隆丙種球蛋白（任何大?。?　　●≥10%的骨髓活檢樣本必須證明小淋巴細(xì)胞浸潤，這些小淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化（淋巴漿細(xì)胞特征或淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤），具有小梁間模式。骨髓浸潤≥10%的要求是區(qū)分WM患者和IgMMGUS患者。研究表明，骨髓受累率低于10%的患者的總生存期與一般人群相似或更好，因此不能很好地貼上惡性腫瘤標(biāo)簽。他們進(jìn)展為癥狀性WM的風(fēng)險(xiǎn)較低，約為每年1.5%。正是基于這一理由，這些標(biāo)準(zhǔn)不同于第2國際研討會標(biāo)準(zhǔn)，允許任何程度的骨髓受累足以確定WM的診斷。這些標(biāo)準(zhǔn)也符合國際骨髓瘤工作組的定義，該定義將骨髓浸潤小于10%視為IgMMGUS而不是WM。 　　●這種浸潤應(yīng)表達(dá)典型的免疫表型（例如，表面IgM+、CD5-/+、CD10-、CD11c-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-）。漿細(xì)胞成分將為CD138+、CD38+和CD45-或暗淡。 　　MYD88L265P基因突變已在超過90%的WM患者中發(fā)現(xiàn)，有助于將WM與其他疾病區(qū)分開來。 　　大多數(shù)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(LPL)的患者具有與WM診斷一致的循環(huán)單克隆IgM。過去，LPL和WM是根據(jù)單克隆IgM蛋白的水平隨意區(qū)分的。目前，與循環(huán)單克隆IgM的LPL病例相比，無論單克隆IgM蛋白的大小如何，首選術(shù)語是WM，而不是淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤。 　　鑒別診斷 　　邊緣區(qū)淋巴瘤 　　WM和分泌IgM的邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)之間的區(qū)分有時(shí)很困難，因?yàn)镸ZL和WM的免疫組織化學(xué)特征相似。此外，在5%至10%的MZL患者中可以看到MYD88突變。臨床上，MZL更可能表現(xiàn)為明顯的淋巴結(jié)腫大、脾腫大或結(jié)外受累，而WM可僅累及骨髓而無髓外受累。MZL中的IgM水平往往低于WM，通常低于1000mg/dL。 　　意義未明的IgM單克隆丙種球蛋白病(MGUS)診斷標(biāo)準(zhǔn)如上述。檢測MYD88L265P突變對這種區(qū)分沒有幫助；MYD88突變見于90%以上的WM和約50%的IgMMGUS患者。 　　Schnitzler綜合征 　　Schnitzler綜合征是一種與IgM類單克隆丙種球蛋白病相關(guān)的慢性蕁麻疹，最常見的是kappa，以及其他特征，可能包括骨痛、骨骼肥大、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)病和間歇性發(fā)熱。沒有針對Schnitzler綜合征的特異性檢測，臨床醫(yī)生必須高度懷疑患有慢性蕁麻疹且血清中含有IgM單克隆蛋白的患者。識別這些患者很重要，因?yàn)樵S多患者的癥狀會在白細(xì)胞介素(IL)-1通路受到抑制后得到緩解。Schnitzler綜合征患者骨髓有少量或無淋巴漿細(xì)胞浸潤；這些細(xì)胞的總體骨髓受累率應(yīng)<10%。 　　冒煙型WM 　　符合WM標(biāo)準(zhǔn)但沒有任何臨床癥狀且缺乏貧血、肝脾腫大、淋巴結(jié)病或高粘滯癥證據(jù)的患者被認(rèn)為患有冒煙型Waldenstr?m巨球蛋白血癥。這些患者不需要治療，但需要監(jiān)測疾病進(jìn)展。 　　IgM多發(fā)性骨髓瘤 　　帶有IgM副蛋白的經(jīng)典多發(fā)性骨髓瘤(MM)極為罕見，僅占MayoClinic系列的0.5%。需要根據(jù)臨床和細(xì)胞遺傳學(xué)特征將IgMMM與WM區(qū)分開來。IgMMM的診斷需要證明溶骨性病變和/或at(11;14)易位。僅有不到2%到3%的其他經(jīng)典WM患者有溶骨性病變。如果存在，這些患者通常被歸類為IgMMM，而不是WM。 　　通常，WM患者骨髓中的淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤與MM患者骨髓中的漿細(xì)胞可以通過缺乏CD56和大量表達(dá)克隆性表面免疫球蛋白的小淋巴細(xì)胞成分的存在來區(qū)分。 　　細(xì)胞遺傳學(xué)異常有助于區(qū)分IgMMM和WM。MYD88突變見于WM，而不是MM。相比之下，t(11;14)易位在WM中未見，其存在可診斷IgMMM。在一項(xiàng)研究中，8名IgMMM患者中有7名出現(xiàn)了這種易位，而74名WM患者中沒有一名患者出現(xiàn)這種易位。 　　慢性淋巴細(xì)胞白血病 　　高達(dá)15%的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者可見多克隆丙種球蛋白增加。CLL可以通過其免疫表型與WM輕松區(qū)分開來。與WM相比，CLL中的異常B細(xì)胞為CD5陽性、CD23陽性和FMC7陰性。WM細(xì)胞的基因表達(dá)譜研究揭示了比MM更類似于CLL的表型。 　　套細(xì)胞淋巴瘤 　　與WM和其他惰性非霍奇金淋巴瘤相比，超過70%的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)病例存在細(xì)胞周期蛋白D1(bcl-1)的核染色。大多數(shù)MCL還具有t(11;14)(q13;q32)，這是在某些MM病例中看到的易位，但在WM中沒有。在MCL中，克隆細(xì)胞的特征是CD5陽性，CD23陰性。相反，在WM中，克隆群體通常為C5陰性和CD23陰性。 　　淀粉樣變性 　　有時(shí)，患者可能同時(shí)患有WM和IgM相關(guān)的全身性淀粉樣變性。原發(fā)性(AL)淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)取決于受影響器官的數(shù)量和性質(zhì)，可能包括腎病綜合征、限制性心肌病、周圍神經(jīng)病、肝腫大、巨舌癥或紫癜。 　　治療：一類推薦BTK，具體參考NCCN指南。 　　6、AL（輕鏈）淀粉樣變性和輕鏈沉積病 　　選擇活檢部位 　　AL淀粉樣變性的診斷需要在受累器官（例如，腎臟、肝臟）或替代部位（例如，腹部脂肪墊、骨髓）的組織學(xué)評估中證實(shí)存在淀粉樣蛋白原纖維。建議使用腹部脂肪墊抽吸和骨髓活檢進(jìn)行初步評估，因?yàn)樗鼈兒唵?、方便且產(chǎn)量高。90%的AL淀粉樣變性患者中的一種或兩種均為陽性。如果在脂肪墊抽吸和骨髓活檢陰性的情況下仍懷疑AL淀粉樣變性，則應(yīng)對受影響的器官進(jìn)行活檢。 　　初始活檢部位的選擇必須考慮預(yù)期產(chǎn)量、部位的可及性以及與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。超過90%的病例腎或肝活檢呈陽性；然而，通過微創(chuàng)手術(shù)也可以獲得高成功率，例如腹部脂肪墊抽吸（60%至80%）、直腸活檢（50%至70%）、骨髓活檢（50%至55%）或皮膚活檢（50%）。 　　不能行牙齦活檢，因?yàn)樗尰颊吒械讲贿m，并且皮膚活檢通常是陰性的，除非有臨床參與或皮膚中含有大量脂肪。此外，一些患者有出血體質(zhì)（例如，獲得性X因子缺乏癥），這可能會限制主要內(nèi)臟器官活檢的安全性。 　　評估擬診患者 　　●非糖尿病腎病范圍蛋白尿 　　●限制性心肌病或其他原因不明的充血性心力衰竭 　　●在沒有已知原發(fā)性心臟病的情況下增加NT-proBNP 　　●不明原因的水腫、肝脾腫大或腕管綜合征 　　●不明原因的面部或頸部紫癜 　　●巨舌 　　疑似AL淀粉樣變性患者的初步評估應(yīng)包括血清和尿蛋白電泳免疫固定、血清游離輕鏈比率分析、腹部脂肪墊抽吸和骨髓活檢。 　　診斷標(biāo)準(zhǔn) 　　AL淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)由梅奧診所和國際骨髓瘤工作組制定，需要滿足以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)： 　　●存在淀粉樣蛋白相關(guān)的全身綜合征（例如，腎臟、肝臟、心臟、胃腸道或周圍神經(jīng)受累）。為了作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，器官損傷必須被認(rèn)為與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，而不是與糖尿病或高血壓等其他常見疾病有關(guān)。 　　●任何組織（例如，脂肪抽吸物、骨髓或器官活檢）中剛果紅的淀粉樣蛋白染色陽性或電子顯微鏡下存在淀粉樣蛋白原纖維。 　　●淀粉樣蛋白與輕鏈相關(guān)的證據(jù)是通過使用基于光譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析或免疫電子顯微鏡直接檢查淀粉樣蛋白而建立的。 　　●單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病的證據(jù)（例如，存在血清或尿液M蛋白、血清游離輕鏈比率異?；蚬撬柚械目寺{細(xì)胞）。 　　大約2%到3%的AL淀粉樣變性患者不符合上述單克隆漿細(xì)胞疾病證據(jù)的要求；對這些患者進(jìn)行AL淀粉樣變性的診斷必須謹(jǐn)慎。 　　鑒于在一般人群中，特別是在老年人中普遍發(fā)生意義不明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS），單克隆蛋白的存在與淀粉樣蛋白沉積的證明可能并不總是表明淀粉樣變性是AL型。例如，患者可能患有野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性和伴隨的無關(guān)MGUS，這可能被誤診為AL淀粉樣變性。因此，應(yīng)直接檢查淀粉樣蛋白本身的輕鏈，而不是根據(jù)淀粉樣變性患者血清中單克隆輕鏈的存在來假設(shè)診斷為AL淀粉樣變性。 　　患有高鈣血癥、骨痛或溶骨性病變的AL淀粉樣變性患者應(yīng)評估是否合并多發(fā)性骨髓瘤。 　　鑒別診斷 　　AL淀粉樣變性應(yīng)與其他形式的淀粉樣變性、局限性淀粉樣變性和其他類型的單克隆免疫球蛋白沉積病區(qū)分開來，因?yàn)榕R床過程和治療明顯不同。 　　其他形式的淀粉樣變性—其他形式的淀粉樣變性包括野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性和AA淀粉樣變性。ATTRwt淀粉樣變性（年齡相關(guān)性淀粉樣變性），AA淀粉樣變性（以前稱為繼發(fā)性淀粉樣變性）是多種慢性炎癥性疾病的并發(fā)癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其變體、支氣管擴(kuò)張、克羅恩病和其他炎癥性腸病、骨髓炎和家族性地中海熱。 　　局部淀粉樣變性—局部淀粉樣變性是指組織中的局部淀粉樣沉積物，例如氣管支氣管樹、泌尿道或皮膚；這些沉積物來源于單克隆輕鏈，但不是由于潛在的系統(tǒng)性克隆性漿細(xì)胞疾病。局限性淀粉樣變性患者不會發(fā)展為全身性疾?。葱呐K、腎臟、肝臟或神經(jīng)受累），也不需要化療。 　　7、重鏈病 　　組織診斷 　　受影響組織的免疫組織化學(xué)染色（例如，腫塊病變、淋巴結(jié)腫大、骨髓受累、肝脾腫大）顯示存在克隆細(xì)胞群，其重鏈染色呈陽性，而kappa和lambda均呈陰性輕鏈。 　　HCD的臨床表現(xiàn)是患有低級別B細(xì)胞惡性腫瘤的患者。 　　α-HCD–胃腸道最常見于α-HCD，導(dǎo)致腹痛、吸收不良伴慢性腹瀉、脂肪瀉和體重減輕。漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤空腸黏膜是最常見的病理特征。診斷取決于在血清、尿液、腸分泌物或浸潤腸黏膜的細(xì)胞中識別出沒有相關(guān)輕鏈的單克隆α重鏈。 　　GammaHCD–gammaHCD患者最常出現(xiàn)全身癥狀、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和貧血，偶爾還會出現(xiàn)上顎和懸雍垂腫脹。約三分之一的患者出現(xiàn)自身免疫表現(xiàn)。GammaHCD通常與多形浸潤有關(guān)，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的混合物。異常蛋白質(zhì)僅由沒有相關(guān)輕鏈的γ重鏈組成。 　　?MuHCD–Mu鏈HCD具有類似于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL；例如，貧血、肝脾腫大）的特征，盡管外周淋巴結(jié)腫大不如CLL常見。骨髓中的空泡淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞和全低丙種球蛋白血癥很常見。異常蛋白質(zhì)僅由沒有相關(guān)輕鏈的μ重鏈組成。 　　●可以通過對受影響組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和/或通過電泳和免疫固定分析血清或尿液樣本來診斷其中一種HCD。血清或尿液中的典型單克隆“尖峰”可能并不總是存在。在受影響組織的血清或尿液免疫固定或免疫組織化學(xué)染色中，異常蛋白由一條重鏈（即α、γ、μ）組成，而沒有相關(guān)的輕鏈。 　　●有關(guān)HCD治療的報(bào)告主要是個(gè)案報(bào)道。因此，除了使用適當(dāng)?shù)目股貙Ζ罤CD進(jìn)行初始治療（在某些情況下可以治愈）外，以下所有建議均基于低質(zhì)量證據(jù)。 　　?AlphaHCD–建議使用適當(dāng)?shù)目股馗魏尾l(fā)感染（例如，寄生蟲、病毒、幽門螺桿菌、空腸彎曲桿菌）作為alphaHCD的初始治療（1C級）。 　　對于那些對抗生素沒有充分反應(yīng)的有癥狀疾病的患者，類似于用于治療非霍奇金淋巴瘤的化療是最合適的。 　　GammaHCD–我們建議僅對有癥狀的患者進(jìn)行g(shù)ammaHCD治療（2C級）。適當(dāng)?shù)幕煱婪▉黾訌?qiáng)的松或用于治療B細(xì)胞淋巴瘤的方案，例如環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松聯(lián)合或不聯(lián)合阿霉素（例如CHOP方案）?；蛘撸绻惓＜?xì)胞表達(dá)CD20，則抗CD20抗體利妥昔單抗。 　　MuHCD–有癥狀的muHCD患者的治療與慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療相似（例如，糖皮質(zhì)激素、烷化劑、氟達(dá)拉濱）。 　　8、POEMS綜合征 　　臨床表現(xiàn) 　　●多發(fā)性神經(jīng)病–100% 　　●單克隆漿細(xì)胞疾病–100% 　　●腦脊液蛋白增加(>500mg/L)–100% 　　●骨硬化性骨病變–97% 　　●皮膚變化——68% 　　●內(nèi)分泌病——67% 　　●器官腫大（肝腫大、脾腫大、淋巴結(jié)腫大）——50% 　　●體重減輕（>10磅）–37% 　　●疲勞–31% 　　●視乳頭水腫–29% 　　●水腫、腹水、胸腔積液——29% 　　●Castleman病–15% 　　●杵狀指（clubbing）——5% 　　診斷主要標(biāo)準(zhǔn) 　　POEMS綜合征的三個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是骨硬化性骨病變、VEGF水平升高和Castleman?。ㄑ転V泡性淋巴結(jié)增生），分別為97%、68%和15%至25%。 　　骨硬化性骨病變—MayoClinic研究中97%的患者在常規(guī)X光片中出現(xiàn)骨硬化性病變。47%僅有硬化性病變，51%有混合性硬化性和溶解性病變，而只有2%的骨病變患者出現(xiàn)沒有硬化證據(jù)的溶解性病變。這些病變可能很小并被誤解為良性骨硬化。此外，大溶解性病變周圍的小硬化邊緣可能很容易被忽視。 　　在45%的患者中發(fā)現(xiàn)孤立的骨硬化性骨病變，而其余的則有多個(gè)病變。骨盆、脊柱、肋骨和近端四肢最常受累。骨痛和病理性骨折很少見；就診時(shí)不發(fā)生高鈣血癥。雖然骨硬化性骨髓瘤是POEMS綜合征的特征，但偶爾有多發(fā)性骨髓瘤患者在沒有POEMS綜合征的情況下出現(xiàn)骨硬化性骨病變。 　　使用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)掃描或骨閃爍顯像對骨病變的檢測比平片更敏感。由于病變具有可變的FDG攝取，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)掃描可能無法檢測到CT上看到的所有病變。然而，PET/CT可能有助于監(jiān)測基線FDG攝取量高的患者對治療的反應(yīng)。 　　在病理檢查中，骨活檢顯示輕鏈限制性漿細(xì)胞彌漫性浸潤。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)lambda限制性漿細(xì)胞在淋巴聚集體周圍形成邊緣和骨髓中的巨核細(xì)胞增生高度提示POEMS綜合征，而不是其他漿細(xì)胞惡液質(zhì)。 　　VEGF水平升高 　　血清或血漿VEGF水平升高是POEMS綜合征的一個(gè)重要特征，可用于評估對治療的反應(yīng)。雖然這些測試的正常參考范圍和POEMS診斷的最佳截止值沒有明確定義，但梅奧診所的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為VEGF水平至少是正常上限的三到四倍是診斷的主要標(biāo)準(zhǔn).重要的是，當(dāng)比較VEGF值隨時(shí)間變化時(shí)，用于兩個(gè)值的VEGF測量方法必須相同。 　　一般來說，POEMS綜合征患者的血清VEGF水平往往比正常對照組和其他神經(jīng)性疾病中的血清VEGF水平高5至10倍。然而，由于凝血過程中的離體血小板活化以及一些患者存在血小板增多，血小板衍生VEGF的不可預(yù)測釋放會影響血清VEGF水平。 　　次要標(biāo)準(zhǔn) 　　POEMS綜合征的六項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)分泌異常、皮膚變化、器官腫大、血管外容量超負(fù)荷、血小板增多癥/紅細(xì)胞增多癥和視乳頭水腫，分別為67%、68%、50%、29%、50%和29%。 　　內(nèi)分泌異常 　　●三分之二的患者在就診時(shí)至少有一種內(nèi)分泌異常。在梅奧診所對64名患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，內(nèi)分泌異常也可能在疾病的后期發(fā)展，總發(fā)病率為84%。 　　●性腺機(jī)能減退是最常見的內(nèi)分泌異常。據(jù)報(bào)道，在沒有原發(fā)性性腺功能減退水平的情況下，促卵泡激素水平升高。在一項(xiàng)針對170名POEMS綜合征患者的MayoClinic研究中，超過70%的被測男性被發(fā)現(xiàn)患有性腺功能減退癥。在這項(xiàng)研究中，35名接受測試的患者中有10名（7名男性和3名女性）患有高催乳素血癥，38名男性中有10名患有男性乳房發(fā)育癥。所有四名女性的血清雌二醇水平均正常。 　　●MayoClinic研究中的48名患者中有14名（29%）患有需要治療的甲狀腺功能減退癥。另外14名患者的促甲狀腺激素水平輕度升高，但甲狀腺素水平正常。 　　●16%的患者出現(xiàn)腎上腺-垂體軸異常；另外五名患者在病程后期出現(xiàn)腎上腺功能不全。3%的患者患有糖尿病。四名患者中有三名患者的血清甲狀旁腺激素水平升高。 　　鑒于一般人群中糖尿病和甲狀腺功能減退癥的高發(fā)病率，這些內(nèi)分泌異常被認(rèn)為不足以滿足POEMS綜合征診斷的次要標(biāo)準(zhǔn)。 　　皮膚變化 　　總體而言，三分之二的患者出現(xiàn)皮膚變化（色素沉著過度、多毛癥、肢端發(fā)紺、過多、血管瘤/毛細(xì)血管擴(kuò)張）。主要的皮膚病學(xué)表現(xiàn)包括色素沉著過度和血管瘤，后者具有與腎小球相似的組織病理學(xué)特征。這些病變稱為腎小球樣血管瘤，表現(xiàn)為軀干和四肢近端的多處紅紫色病變。 　　幾乎一半的患者存在色素沉著過度；這一發(fā)現(xiàn)很容易被忽視。四分之一的患者四肢出現(xiàn)多毛癥，表現(xiàn)為粗黑的毛發(fā)。它要么泛化，要么局限于某些身體區(qū)域，例如四肢或面部。偶有患者皮膚增厚。大約20%的患者出現(xiàn)肢端發(fā)紺和過多癥。毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和血管瘤（占10%的病例）不太常見。 　　一項(xiàng)對梅奧診所107名患者的回顧性研究報(bào)告稱，90%的患者至少有一種皮膚表現(xiàn)。每名患者的平均皮膚發(fā)現(xiàn)數(shù)為2.9（中位數(shù)3；范圍0至7）。調(diào)查結(jié)果包括： 　　●色素沉著過度–47% 　　●血管瘤——47% 　　●多毛癥–38% 　　●肢端發(fā)紺–34% 　　●白指甲–30% 　　●硬皮樣改變–26% 　　●雷諾現(xiàn)象–20% 　　●充血/紅斑–20% 　　●沖洗–16% 　　●腮紅-11% 　　●杵狀指——6% 　　治療與改善血管瘤、白指甲、硬皮樣改變、色素沉著過度、多毛癥和血管皮膚改變有關(guān)。需要進(jìn)一步的研究來調(diào)查特定的皮膚發(fā)現(xiàn)是否與預(yù)后相關(guān)。 　　器官腫大 　　梅奧診所患者中50%的患者有器官腫大（肝腫大、脾腫大和/或淋巴結(jié)腫大）。 　　血管外容量超負(fù)荷—難治性、無法解釋的腹水和外周水腫可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率。梅奧診所患者中，29%的患者出現(xiàn)血管外容量超負(fù)荷。24%發(fā)現(xiàn)外周水腫；腹水（7%）和胸腔積液（3%）則少得多。兩名患者在就診后的幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心包炎；1例患者出現(xiàn)心包積液。 　　血液學(xué)特征 　　器官腫大、紅細(xì)胞增多癥和血小板增多是POEMS綜合征診斷的次要標(biāo)準(zhǔn)。紅細(xì)胞增多癥和血小板增多癥分別占15%和50%。這些患者還可能有多種全身癥狀和表現(xiàn)，包括疲勞、體重減輕、發(fā)熱、骨和關(guān)節(jié)疼痛以及紅細(xì)胞沉降率升高，否則可能提示存在惡性疾?。ɡ纾腔羝娼鹆馨土觯?、多發(fā)性骨髓瘤）、膠原血管疾?。ㄈ缂t斑狼瘡）或全身感染（如肺結(jié)核）。 　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累/視乳頭水腫視乳頭水腫是診斷POEMS綜合征的次要標(biāo)準(zhǔn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累/視乳頭水腫—視乳頭水腫是診斷POEMS綜合征的次要標(biāo)準(zhǔn)。梅奧診所患者中29%的POEMS患者中40%至55%的患者出現(xiàn)視乳頭水腫。幾乎所有患者的腦脊液蛋白水平都有所增加，超過一半的患者的腦脊液蛋白水平>1000mg/L?？偧?xì)胞計(jì)數(shù)通常是正常的。29%的POEMS患者和其他兩個(gè)主要系列中40%至55%的患者出現(xiàn)視乳頭水腫。幾乎所有患者的腦脊液蛋白水平都有所增加，超過一半的患者的腦脊液蛋白水平>100mg/dL。總細(xì)胞計(jì)數(shù)通常是正常的。 　　其他體征和癥狀 　　腎臟疾病 　　血栓栓塞性疾病—多達(dá)30%的POEMS綜合征患者發(fā)生血栓栓塞事件。動脈事件似乎比靜脈事件更常見。 　　肺部受累—根據(jù)肺動脈高壓的定義，多達(dá)一半的POEMS綜合征患者會在病程中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)肺動脈高壓。 　　國際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn) 　　用于診斷POEMS綜合征的IMWG標(biāo)準(zhǔn)（源自先前發(fā)表的MayoClinic研究）: 　　兩項(xiàng)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)： 　　●多發(fā)性神經(jīng)病 　　●單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病 　　加上至少一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)： 　　●在平片或計(jì)算機(jī)斷層掃描上可見的骨硬化或混合硬化/溶解性病變 　　●Castleman病 　　●血清或血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高（至少是正常上限的三到四倍） 　　加上至少一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)： 　　●器官腫大（脾腫大、肝腫大或淋巴結(jié)腫大） 　　●血管外容量超負(fù)荷（外周水腫、腹水或胸腔積液） 　　●內(nèi)分泌疾病（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺疾病，不包括糖尿病或甲狀腺功能減退） 　　●皮膚變化（色素沉著過度、多毛癥、腎小球血管瘤、過多、肢端發(fā)紺、潮紅、白指甲） 　　●視乳頭水腫 　　●血小板增多癥或紅細(xì)胞增多癥 　　治療同MM。 　　9、孤立性漿細(xì)胞瘤，必須滿足以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)： 　　●經(jīng)活檢證實(shí)的骨或軟組織孤立性病變，表現(xiàn)為克隆性漿細(xì)胞。 　　●沒有克隆漿細(xì)胞證據(jù)的正常骨髓。 　　●除原發(fā)性孤立病灶外，橫斷面影像（如MRI、PET/CT）均正常。 　　●沒有溶解性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能損害。 　　放療為主的治療。 　　10、多發(fā)性骨髓瘤 　　臨床表現(xiàn) 　　●貧血——73% 　　●骨痛——58% 　　●肌酐升高–48% 　　●疲勞/全身無力–32% 　　●高鈣血癥–28% 　　●體重減輕——24%，其中一半人減重≥9公斤 　　●感覺異常(5%)、肝腫大(4%)、脾腫大(1%)、淋巴結(jié)病(1%)和發(fā)燒(0.7%)。 　　診斷標(biāo)準(zhǔn)： 　　克隆性骨髓漿細(xì)胞≥10%或骨髓活檢證實(shí)或軟組織漿細(xì)胞瘤 　　應(yīng)通過流式、免疫組化或免疫熒光顯示kappa/λ輕鏈來確定克隆性。如果可能，應(yīng)從核心活檢標(biāo)本中估計(jì)骨髓漿細(xì)胞百分比。如果抽吸活檢和核心活檢之間存在差異，則應(yīng)使用最高值。大約4%的患者可能只有不到10%的骨髓漿細(xì)胞，因?yàn)楣撬枋芾劭赡苁蔷衷钚缘?，而不是彌漫性的。此類患者?yīng)考慮重復(fù)骨髓活檢。 　　加上以下之一： 　　●存在相關(guān)器官或組織損傷（Crab，血漿鈣升高、腎功能不全、貧血和骨?。?　　●貧血——血紅蛋白<100>20g/L。 　　●高鈣血癥–血清鈣>2.75mmol/L。需除外高鈣血癥的其他原因（如甲狀旁腺功）

針對醫(yī)生的科普，主要是也提醒自己不要忘了給患者預(yù)防，降低中樞淋巴瘤侵犯！ 　　約5%患者會中樞淋巴瘤復(fù)發(fā)或侵犯，必須要針對患者采用個(gè)體化治療。以下幾類患者更容易中樞淋巴瘤侵犯，建議腰穿鞘注化療藥預(yù)防： 　　乳酸脫氫酶升高，以及大于1個(gè)結(jié)外侵犯； 　　以下4個(gè)或更多危險(xiǎn)因素，乳酸脫氫酶升高；血清白蛋白<35g/L，大于60歲，腹膜后淋巴結(jié)侵犯；大于1個(gè)結(jié)外侵犯； 　　一些器官淋巴結(jié)侵犯，如睪丸； 　　骨髓淋巴瘤侵犯（相當(dāng)于急性淋巴細(xì)胞白血病都要預(yù)防腰穿鞘注化療藥一樣，而隨著大劑量阿糖胞苷的應(yīng)用，髓系白血病基本可不用預(yù)防）

巨細(xì)胞病毒（CMV）屬于皰疹病毒，也稱人皰疹病毒5型，我國90%以上曾感染多皰疹病毒，但免疫力正常者很少發(fā)病，主要見于免疫缺陷，尤其是T淋巴細(xì)胞免疫缺陷患者發(fā)病。因造血干細(xì)胞后所致巨細(xì)胞病毒眼炎發(fā)生率非常低。 　　CMV易感因素 　　CMV陰性供著和CMV陽性受著容易感染，CMV陽性供著和CMV陽性受著亦可復(fù)發(fā)。80%移植前血清血陽性患者會病毒再激活，20%-35%會出現(xiàn)CMV疾病，但使用預(yù)防措施后可降低至4%-6%，CMV在移植后3個(gè)月內(nèi)高發(fā)。CD4+T淋巴細(xì)胞免疫未恢復(fù)是CMV高發(fā)危險(xiǎn)因素。輸注CMV陽性血可感染，目前部分國家血庫會對血液制品進(jìn)行CMV檢測，我國尚未開展。 　　CMV預(yù)防 　　Letermovir（萊特莫韋）預(yù)防有效，更昔洛韋可降低CMV疾病副作用較大，高劑量阿昔洛韋可降低發(fā)?。ū贝笕嗣襻t(yī)院是0.4bid，出倉后0.4bid周二，周五吃，至少半年常規(guī)預(yù)防，國外的研究有1、高劑量阿昔洛韋500mg/m2，從–5到+30天，之后口服0.8一天四次；2、高劑量阿昔洛韋500mg/m2，用1個(gè)月；3、0.4一天四次口服，用30天（此為常規(guī)預(yù)防皰疹病毒的劑量）。丙球是否有效存在爭議。如為高?；颊撸ㄈ绻╆幨荜枺浦睬柏叫?周的搶先治療，CMV疫苗尚在試驗(yàn)階段。 　　CMV治療 　　更昔洛韋（血象抑制）和膦甲酸鈉（腎毒性）治療CMV均有效，北大人民醫(yī)院常結(jié)合患者可耐受的副作用，聯(lián)合全量更昔洛韋+半量膦甲酸鈉，或者半量更昔洛韋+全量膦甲酸鈉治療。一般療程至少2周，2次復(fù)查（一周查2次）CMVDNA均陰性，可停治療。治療后復(fù)陽非常常見，可再次以上治療。CMV抗體丙球治療CMV肺炎較常見，但治療其他器官感染，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，臨床數(shù)據(jù)較少，西多福韋僅為二線治療。 　　CMV視網(wǎng)膜炎的表現(xiàn) 　　主要見于艾滋病患者，此類患者T淋巴細(xì)胞嚴(yán)重缺陷，尤其是CD4計(jì)數(shù) 　　靠近或累及中央凹或視神經(jīng)的病變特別容易引起嚴(yán)重的視力損害。如果視網(wǎng)膜炎導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，可能會發(fā)生急性視力喪失。CMV視網(wǎng)膜炎通常作為單側(cè)疾病發(fā)生，但在沒有治療的情況下，經(jīng)常會發(fā)生對側(cè)眼的受累。 　　視網(wǎng)膜脫離是CMV視網(wǎng)膜炎患者視力喪失的主要原因之一。雖然視網(wǎng)膜可以通過手術(shù)重新附著，但術(shù)后視力仍會受影響。周圍（即前部）視網(wǎng)膜病變位于玻璃體基底部，其中玻璃體通常附著在視網(wǎng)膜上。因此，大的周邊病變與視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。 　　CMV視網(wǎng)膜炎的診斷 　　CMV視網(wǎng)膜炎通常由眼科醫(yī)生根據(jù)病史和特征性視網(wǎng)膜變化進(jìn)行臨床診斷，間接檢眼鏡顯示黃白色視網(wǎng)膜病變，邊緣模糊，有時(shí)呈顆粒狀，通常位于視網(wǎng)膜血管附近并伴有出血即可臨床診斷。 　　在沒有抗病毒治療的情況下，CMV視網(wǎng)膜炎與玻璃體的輕微炎癥有關(guān)；視網(wǎng)膜炎在不治療的情況下會進(jìn)展，通常在出現(xiàn)后10-21天內(nèi)。根據(jù)多種因素，包括視網(wǎng)膜混濁程度（變白）、視網(wǎng)膜出血以及病變形狀和位置，可以將病變描述為“暴發(fā)性和水腫性”與“惰性和顆粒狀” 　　小的病變可能難以與良性棉絮斑區(qū)分開來；因此，有時(shí)需要進(jìn)行多次復(fù)查才能診斷。CMV病灶向中央凹的擴(kuò)大速度緩慢，但漸進(jìn)。因此，在開始治療之前進(jìn)行頻繁的檢查以確診斷。 　　CMVDNA和抗體檢測不用于CMV視網(wǎng)膜炎的診斷，因其準(zhǔn)確性僅有50%。如需CMV核酸證據(jù)，常延誤治療，增加并發(fā)癥。 　　CMV免疫恢復(fù)性葡萄膜炎（CMV-IMMUNERECOVERYUVEITIS，CMV-IRU） 　　抗CMV治療后，患者可能會繼發(fā)于免疫恢復(fù)而出現(xiàn)明顯的眼內(nèi)炎癥，被稱為免疫恢復(fù)性葡萄膜炎(IRU)。IRU并發(fā)癥約占長期CMV視網(wǎng)膜炎和免疫恢復(fù)患者視力喪失的50%[10]，但在過去十年中，IRU很少被診斷出來，可能和漏診相關(guān)（尚未有數(shù)據(jù)支持）。葡萄膜炎是范稱，可包括其他眼部炎癥；玻璃體炎是指玻璃體腔內(nèi)的炎癥，是葡萄膜炎的一個(gè)亞型。，IRU(必須是非活動性CMV視網(wǎng)膜炎，如有CMV活動，暫不考慮此疾病)與伴有或不伴有黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜前膜或視網(wǎng)膜新生血管的玻璃體炎癥有關(guān)。盡管一些患者在開始抗病毒治療后，很快會發(fā)生一過性玻璃體炎，并迅速恢復(fù)正常視覺。導(dǎo)致黃斑水腫的IRU常常與視力顯著下降有關(guān)，盡管CMV視網(wǎng)膜炎治療成功。 　　IRU的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的針對潛在CMV眼內(nèi)抗原的免疫重建有關(guān)。 　　任何有免疫恢復(fù)史、靜止期CMV視網(wǎng)膜炎和新視覺癥狀的患者都應(yīng)立即進(jìn)行眼科檢查，以評估CMV進(jìn)展、復(fù)發(fā)或免疫恢復(fù)性葡萄膜炎。在眼科檢查中，IRU的特點(diǎn)是前房和玻璃體腔有炎癥，最好結(jié)合裂隙燈檢查和間接檢眼鏡進(jìn)行診斷。IRU可在任何抗病毒治療時(shí)間發(fā)病，從數(shù)周到數(shù)年不等，甚至在CMV視網(wǎng)膜炎完全不活動時(shí)也可出現(xiàn)。最初的炎癥反應(yīng)在免疫力恢復(fù)時(shí)發(fā)生，然后隨著視網(wǎng)膜炎變得不活躍而減弱，盡管持續(xù)的低度炎癥和并發(fā)癥可能會持續(xù)數(shù)年?；颊吲R床上可出現(xiàn)玻璃體炎或其他葡萄膜炎表現(xiàn)，如前房炎癥伴后粘連、黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜前膜形成或白內(nèi)障。這種情況會導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部疾病。 　　CMV-IRU的治療 　　如果患者正在接受維持治療，不需修改抗CMV藥物（通常為纈更昔洛韋）的劑量。如CMV-IRU患者已完成抗CMV治療且沒有CMV再激活的證據(jù)，不用重新啟動更昔洛韋或纈更昔洛韋。CMV-IRU抗炎治療的益處有部分研究，證明治療對CMV-IRU患者有益[17,18]，但均未設(shè)對照組，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)意義較小。 　　然而，鑒于IRU可能致盲的嚴(yán)重后果，常使用以下方法來管理炎癥：當(dāng)視力下降且視力因視力模糊而出現(xiàn)癥狀時(shí)，會進(jìn)行治療以減輕玻璃體炎和/或黃斑水腫患者的炎癥。 　　●首先開始外用糖皮質(zhì)激素（例如，醋丁二氟龍等，每天一滴四次）六周。應(yīng)在四到六周測量眼壓；如果高于正常范圍，可加用青光眼滴劑，或減少或停止糖皮質(zhì)激素治療； 　　●如果在6周時(shí)，局部糖皮質(zhì)激素對玻璃體炎或黃斑水腫的臨床改善不明顯，并且沒有繼發(fā)性青光眼的證據(jù)，需改用后腱下糖皮質(zhì)激素注射劑（例如，1mL曲安西龍[40mg/mL]，每四到六個(gè)月1次）。在此期間，應(yīng)每月繼續(xù)監(jiān)測眼壓。只要IRU的癥狀持續(xù)存在并且眼壓保持充分控制，治療就可繼續(xù)； 　　●IRU患者通常需要在幾年內(nèi)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)以去除白內(nèi)障。不太常見的是，對于出現(xiàn)視網(wǎng)膜前膜或無法清除玻璃體炎癥的患者，可能需要進(jìn)行玻璃體切除術(shù)。

凝血因子V（這個(gè)讀5）Leiden突變（factorVLeiden,FVL），Leiden是荷蘭的一個(gè)城市，在那首先發(fā)現(xiàn)了異?；?。這屬于罕見出血性疾?。≧areinheritedcoagulationdisorders，RICD，知道這些有利于檢索文獻(xiàn)）。但這個(gè)病又容易血栓。發(fā)病率非常低，為了便于醫(yī)生和患者了解，特作此科普。 　　FVL是一種常染色體顯性遺傳?。ǜ赣H或母親是攜帶者，一般不發(fā)病，一般是遺傳，當(dāng)然自己基因突變的可能也有，但可能性非常?。?9%的FVL是雜合子。一般出凝血有異常，查下凝血因子都能診斷。 　　發(fā)病率 　　美國對4047名男性和女性研究發(fā)現(xiàn)，白人FVL發(fā)生率5.3%，亞裔美國人FVL發(fā)生率為0.45%，亞洲人似乎比白人少[2]，中國尚未有FVL發(fā)病率研究。美國罕見出血性疾病登記處的294名患者中，中位診斷年齡為7歲（出生至73歲）[3]。FVL出血的風(fēng)險(xiǎn)相對較其他少見凝血因子少[4]。 　　FVL凝血因子多少夠用？ 　　凝血因子活力在20%到70%出血風(fēng)險(xiǎn)同正常人。如凝血因子活力為1%到10%，就容易出血，但許多活力 　　與狼瘡抗凝物的關(guān)系 　　在55名術(shù)前兒童APTT延長的兒童中，71%狼瘡抗凝物檢測陽性[1]?？剐牧字贵w陽性，一定按照2019年EULAR/ACR和2012年SLICC標(biāo)準(zhǔn)除外狼瘡，以及抗心磷脂抗體綜合征。狼瘡和抗心磷脂抗體綜合征血栓風(fēng)險(xiǎn)亦會增加，出凝血異常常不能被正常血漿糾正。 　　血栓 　　只有5-10%的FVL雜合子一生中有靜脈血栓。 　　如果有蛋白質(zhì)S和蛋白質(zhì)C缺乏，凝血酶原G20210A突變（凝血因子II），血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，孩子都查了，沒有增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。 　　非O型血（例如A、B或AB）比咱們O型血，深靜脈血栓增加2-4倍[6]。 　　患者不能吃避孕藥，吃避孕藥會增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，蛋白尿、體重指數(shù)升高和吸煙也會增加血栓[7-9]。 　　FVL與動脈血栓栓塞有關(guān)，盡管數(shù)據(jù)不一，這種影響較小。 　　FVL可能在某些原因不明的復(fù)發(fā)性晚期流產(chǎn)病例中發(fā)揮作用，這可能是由于胎盤血管血栓形成[10,11]。但與其他危險(xiǎn)因素相比，F(xiàn)VL患者發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能性較低。 　　血栓部位 　　FVL最常見的血栓部位是深靜脈血栓和肺動脈栓，亦在大腦、腸系膜或門靜脈中形成血栓[81-83]。 　　懷孕 　　未有血栓史的雜合子，無需常規(guī)預(yù)防血栓。如果懷孕時(shí)有血栓，或正接受預(yù)防血栓治療的患者，只要無陰道流血，低分子量肝素通常在懷孕的頭三個(gè)月開始使用，不能用華法林。如深靜脈血栓家族史、行動不便、癌癥或手術(shù)患者，可預(yù)防血栓治療。對于純合子或其他易栓性缺陷的個(gè)體可考慮預(yù)防血栓，但必須個(gè)體化。對于剖宮產(chǎn)的雜合子，除住院期間標(biāo)準(zhǔn)氣動加壓外，可考慮兩周的產(chǎn)后預(yù)防性劑量抗凝治療。 　　旅行或長時(shí)間靜坐時(shí)預(yù)防血栓 　　在航空旅行或長時(shí)間靜坐時(shí)（超過4-6小時(shí)），建議經(jīng)常走動（每隔一到兩個(gè)小時(shí)）和/或伸展小腿和大腿肌肉。對深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高的，建議使用膝下漸變壓力襪，尤其是腿部水腫的患者。有些患者服用低劑量阿司匹林，無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不支持不反對。 　　手術(shù) 　　接受手術(shù)的FVL患者應(yīng)作為高危人群，接受預(yù)防性抗凝治療以降低深靜脈血栓（例如，使用低分子量肝素、磺達(dá)肝素或普通肝素）。此類患者手術(shù)時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加[12,13]，需要輸注新鮮冰凍血漿（治療詳見下表）。 　　治療 　　FVL目前無人工合成的凝血因子V，只能輸新鮮冰凍血漿，解凍血漿凝血因子較少[14]。因子V的半衰期為16至36小時(shí)，一般手術(shù)期間保持凝血因子活力20%以上，治療見下表[15]。以后基因治療成熟后，有可能根治患者，目前尚無根治方法。尚無口服有效藥。一些專家還提倡使用血小板輸注，因?yàn)檎Ｑ“搴屑性诔鲅课坏囊蜃覸[16]。一定注意出入量平衡，必要時(shí)利尿。出血用3-5天地米，有利于水腫吸收。基因治療尚未成熟，是以后發(fā)展方向。 　　FVL出血或手術(shù)的因子替代產(chǎn)品 　　凝血因子V活性 　　大出血/手術(shù)（治療直至完全愈合） 　　輕微出血/手術(shù)（治療2至3天） 　　預(yù)防 　　目標(biāo)水平>20% 　　輸新鮮冷凍血漿：15至20毫升/千克 　　輸新鮮冷凍血漿：15至20毫升/千克 　　輸新鮮冷凍血漿：15至20毫升/千克 　　缺鐵性貧血 　　如女性月經(jīng)量多，會導(dǎo)致難以根治的缺鐵性貧血，需每月補(bǔ)鐵數(shù)天（一般筆者推薦補(bǔ)鐵天數(shù)同月經(jīng)量天數(shù)，如5天，數(shù)據(jù)正在統(tǒng)計(jì)中）。 　　凝血因子抑制物發(fā)生率 　　罕見出血性疾病登記中的兩名患者在治療后出現(xiàn)抑制物(3%)[8]，1例是FVL患者，另1例是凝血因子XIII（這個(gè)讀13）缺乏患者。如果發(fā)生凝血因子抑制物，可用美羅華、激素、免疫抑制劑等，尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可參考發(fā)病率最高的甲型血友病。 　　輸血反應(yīng) 　　是藥三分毒，醫(yī)療發(fā)達(dá)地區(qū)縣醫(yī)院即可急診輸血，在某些醫(yī)療欠發(fā)達(dá)地區(qū)，三甲醫(yī)院還要住院輸血，增加醫(yī)保費(fèi)用，增加醫(yī)護(hù)和患者的勞動量，就是怕輸血反應(yīng)。美國罕見出血障礙登記處輸血漿后發(fā)生副反應(yīng)的發(fā)生率為2-26%[3]。出現(xiàn)副反應(yīng)停止輸血漿，補(bǔ)液，用抗組胺藥和激素即可。（醫(yī)生是人不是神，并不是每一個(gè)過敏性休克患者都能救回來，所以勸大家能少輸血就少輸血）。 　　疫苗接種 　　感染有可能導(dǎo)致凝血因子活性下降，適當(dāng)?shù)囊呙缃臃N對于患者很重要[17]。皮下給藥可降低肌內(nèi)注射血腫風(fēng)險(xiǎn)，但是否能皮下注射，需參考疫苗種類，如肺炎疫苗、滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗、甲型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗可皮下注射[18]。所有疫苗接種都應(yīng)使用細(xì)針（如23號或更小口徑），只壓不揉。

伊馬替尼副作用 　　慢性期：建議的初始劑量為400毫克，每天一次。 　　加速和急變期：建議的初始劑量為600mg，每天一次，必要時(shí)加量至800mg。 　　慢性期 　　中性粒細(xì)胞（ANC）<1.0x10^9/L和/或血小板<50x10^9/L：暫停伊馬替尼直到ANC≥1.5x109/L和血小板≥75x109/L，然后繼續(xù)伊馬替尼的起始劑量為400mg。如果中性粒細(xì)胞再次<1.0x10^9/L和/或血小板<50x10^9/L，停藥至≥1.5x10^9/L和血小板≥75x109/L，然后以300mg伊馬替尼治療。 　　加速期和急變期 　　中性粒細(xì)胞<0.5x10^9/L和/或血小板<10x10^9/L：患者可能出現(xiàn)與疾病相關(guān)的細(xì)胞減少。如果血細(xì)胞減少與疾病無關(guān)，減少劑量至400毫克。如果細(xì)胞減少持續(xù)2周，則進(jìn)一步減少劑量至300毫克。如果細(xì)胞減少持續(xù)4周，停止伊馬替尼直到ANC≥1.0x109/L和血小板計(jì)數(shù)≥20x109/L，然后以300mg的劑量恢復(fù)治療。生長因子可與伊馬替尼聯(lián)合用于持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少癥患者。 　　貧血需除外營養(yǎng)性，必要時(shí)輸血。盡量不用促紅素，怕升高血栓概率。 　　非血液毒性 　　膽紅素>3倍IULN或肝臟轉(zhuǎn)氨酶>5倍IULN(正常值上限)：暫停伊馬替尼，直到膽紅素<1.5倍IULN(正常值上限)，轉(zhuǎn)氨酶水平<2.5倍IULN。伊馬替尼每日劑量減至（400-300毫克、600-400毫克或800-600毫克）。 　　嚴(yán)重的肝毒性或嚴(yán)重的液體潴留：在事件解決之前，暫停伊馬替尼?？勺们榛謴?fù)治療取決于事件的嚴(yán)重程度。 　　中度腎功能損害（肌酐清除率[CrCl]=20–39毫升/分鐘）的患者應(yīng)接受50%的推薦治療，起始劑量和未來劑量可根據(jù)耐受性增加。輕度腎損害患者不建議服用超過600毫克的劑量損傷（CrCl=40–59毫升/分鐘）。對于中度腎功能損害的患者，不建議劑量大于400毫克。伊馬替尼嚴(yán)重腎功能損害患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 　　液體潴留（即胸腔積液、心包積液、水腫、腹水）：利尿、劑量減少、中斷，或中止。考慮超聲心動圖檢查左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。不用改藥。 　　胃腸道不適：飯后服用藥物，喝一大杯水。 　　肌肉痙攣：補(bǔ)鈣、補(bǔ)水。 　　皮疹：局部或全身類固醇、劑量減少、劑量中斷或劑量中斷。 　　尼洛替尼的副作用 　　新診斷的慢性期：建議初始劑量為300mg，每天兩次。 　　耐藥或治療效果不佳的慢性期或加速期：推薦初始劑量為400毫克，每天兩次。 　　急變期：建議的初始劑量為400毫克，每天兩次。 　　尼洛替尼可延長QT間期。在服用尼洛替尼之前，定期監(jiān)測低鉀血癥或低鎂血癥，以及糾正缺陷。用藥前必須測心電圖（ECG）、治療后7天，以及定期監(jiān)測。 　　據(jù)報(bào)道，接受尼洛替尼治療的患者突然死亡。避免使用已知可延長QT間期的聯(lián)合藥物和強(qiáng)CYP3A4抑制劑?；颊邞?yīng)在服藥前2小時(shí)和服藥后1小時(shí)避免進(jìn)食。 　　QT時(shí)間延長 　　QT間期>480毫秒的心電圖：暫停尼羅替尼。如果血清鉀鎂含量低或正常值的下限，補(bǔ)充至正常值的上限。如果2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至小于450毫秒且在基線20毫秒內(nèi)，則在恢復(fù)先前劑量。如2周后，QT間期在450到480毫秒之間，減少劑量至（400毫克，每天一次）。如減量后，QT間期恢復(fù)到>480毫秒，尼羅替尼應(yīng)停藥。心電圖應(yīng)在任何劑量后7天檢測QT間期。 　　血液毒性 　　慢性或加速期，ANC<1.0x10^9/L，和/或血小板<50x10^9/L：暫停尼羅替尼并監(jiān)測血液計(jì)數(shù)。如果2周ANC>1.0x10^9/L且血小板>50x10^9/L，則繼續(xù)先前劑量；如果血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在低水平超過2周，則將劑量減少至400毫克，每天一次。 　　達(dá)沙替尼治療 　　慢性期：建議的初始劑量為100毫克，每天一次。 　　加速和急變期：建議的初始劑量為140毫克，每天一次。 　　慢性期ANC<0.5x10^9/L或血小板<50x10^9/L：暫停達(dá)沙替尼直到ANC≥1.0x10^9/L和血小板≥50x10^9/L，然后繼續(xù)達(dá)沙替尼。在開始劑量時(shí)，如果恢復(fù)發(fā)生在≤7天。如果血小板<25x10^9/L或ANC復(fù)發(fā)<0.5x10^9/L持續(xù)>7天，停藥至ANC≥1.0x10^9/L和血小板≥50x10^9/L，然后在第二次發(fā)作時(shí)恢復(fù)達(dá)沙替尼，每日一次，減少劑量為80mg。每日一次（對于新診斷的患者）進(jìn)一步減少劑量至50毫克，或停止達(dá)沙替尼（對于具有耐藥性或耐藥性的患者），對包括伊馬替尼在內(nèi)的先前治療不耐受）。 　　加速期和急變期，ANC<0.5x10^9和/或血小板<10x109/L：患者可能出現(xiàn)與疾病相關(guān)的細(xì)胞減少。如果血細(xì)胞減少與疾病無關(guān)，暫停達(dá)沙替尼直至ANC≥1.0x10^9和血小板≥20x10^9，恢復(fù)至初始劑量。如果再次減少，暫停達(dá)沙替尼直到ANC≥1.0x10^9和血小板≥20x10^9，每天一次，以100mg的減少劑量恢復(fù)達(dá)沙替尼（第二減少）或8mg每日一次（第三次減少）。 　　生長因子可與達(dá)沙替尼聯(lián)合用于持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥患者。 　　非血液毒性 　　如果達(dá)沙替尼出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)不良反應(yīng)，必須暫停治療，直到事件得到解決或改善。 　　此后，根據(jù)事件的初始嚴(yán)重程度，可以適當(dāng)?shù)匾詼p少的劑量恢復(fù)治療。 　　肺動脈高壓（PAH）：少見，但副作用較大。達(dá)沙替尼可引起PAH，可在發(fā)病后的任何時(shí)間發(fā)生，包括超過一年的治療。停用達(dá)沙替尼后，PAH可能恢復(fù)。評估患者的潛在癥狀和體征，開始達(dá)沙替尼治療前和治療期間的心肺疾病。如果PAH被確認(rèn)，達(dá)沙替尼永遠(yuǎn)不能再次應(yīng)用。 　　具體干預(yù)措施 　　液體潴留事件（即腹水、水腫、胸膜和心包積液）：利尿劑、護(hù)理。 　　胸腔/心包積液：利尿劑、暫停TKI。如果患者有明顯癥狀，考慮短期服用類固醇（強(qiáng)的松）20-50mg/天，用3-4天，可逐漸減少20mg/天用3-4天）；治療緩解后，達(dá)沙替尼需減量。 　　胃腸道不適：飯后服用藥物，喝一大杯水。 　　皮疹：局部或全身類固醇、劑量減少、劑量中斷或劑量中斷。 　　氟馬替尼是中國上市的2代藥，王建祥教授牽頭的研究，394名慢性期患者被隨機(jī)分配接受氟馬替尼（600毫克每天一次）與伊馬替尼（400毫克每天一次）[1]。在12個(gè)月時(shí)，與接受伊馬替尼的患者相比，接受氟馬替尼的患者更多（23%對12%）并且無患者進(jìn)展（而接受伊馬替尼的患者有4名）。水腫、四肢疼痛、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、貧血和低磷血癥等不良事件在伊馬替尼組中更常見，而在氟馬替尼組中腹瀉和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高更常見。該試驗(yàn)與其他2G藥的大型3期研究不足是只有7%的患者為高危。