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對于兒童原發(fā)惡性骨腫瘤的局部治療（腫瘤部位的切除），實際上是需要充分考慮到腫瘤學和骨科學兩方面的原則和規(guī)律，并且孩子還是處于生長階段，也要考慮到之后由于治療帶來的骨骼發(fā)育的影響，對于一些處于進展期腫瘤（如合并肺轉(zhuǎn)移）的患兒的治療，要充分考慮到治療后盡快恢復功能，盡量減少手術(shù)或重建的復雜性進而帶來更多不可控因素，將治療目標更多著眼于術(shù)后短時間內(nèi)的可靠性。在作者的臨床實踐中，我會綜合考慮患者目前腫瘤狀態(tài)（穩(wěn)定，進展，預后較好，治療棘手），病變具體位置和骨破壞情況（腫瘤截骨位置距離關(guān)節(jié)面距離，骨質(zhì)破壞程度（是否可以滅活后用于缺損重建）），患者年齡、體重等。只有充分考慮這些因素找到最合理的治療方案才能夠使患者通過治療中受益。有些情況下是不同醫(yī)生治療理念不同，也有對技術(shù)掌握不同，經(jīng)驗不同，這些方面會給治療帶來一定的主觀性，但作為醫(yī)生我們應當盡量降低減少這種主觀性，盡力為患者找到最為適合患者個體的治療方案，也就是我們常說的腫瘤“個體化”治療，而這種個體化是需要理念、技術(shù)、人文關(guān)懷多方面支撐的。下面以一些具體實例說明上述這些治療理念，期望能夠為患者及家屬在進行治療決策過程中帶來幫助。 　　主要考慮年齡和病變位置的情況，對于年輕患者比如30-35歲以下的骨原發(fā)惡性腫瘤患者，如果沒有合并轉(zhuǎn)移，預后較好，術(shù)前化療反應正常，我們應當在骨之破壞條件可以接受的前提下進行生物學重建，當然如果病變累及關(guān)節(jié)，無法進行保留關(guān)節(jié)的治療那么我們應當考慮進行金屬假體（人工關(guān)節(jié)）重建。 　　腫瘤累及股骨下段，可見紅線為腫瘤邊界，侵犯骺板，鄰近軟骨面。這種情況我們無法進行保留關(guān)節(jié)的生物學重建，更多的采用成熟的人工關(guān)節(jié)技術(shù)進行重建。但對于具體人工關(guān)節(jié)技術(shù)差別較大，這里我們一定要注意到患兒生長潛能，要保護未累及側(cè)的骺板，這樣最大限度減少之后的肢體不等長，這里我們可以看到通過骨掃描對于手術(shù)后的骺板生長潛能的評估，可以發(fā)現(xiàn)這種骨骺微創(chuàng)型假體可以較好地保留脛骨側(cè)骺板生長潛能。 　　對于后續(xù)的治療筆者堅持“分期治療”的理念，這一分期指的是早期“集中精力”解決腫瘤問題，治療以腫瘤治療為中心，兼顧功能及之后的肢體發(fā)育問題，但對于腫瘤進展，病情不穩(wěn)定情況，我們主要要進行可靠的重建；腫瘤治好后，我們再進行肢體不等長等問題的矯正，但這需要動態(tài)監(jiān)測，避免出現(xiàn)不等長到達無法治療的程度，我在臨床中看到有的兩條腿差了>15cm的患者，這樣實際上是很難處理的。在治療前需要進行生長潛能預測，以便進行最為合理的治療決策。 　　整個治療分為兩期，第一期為腫瘤治療期，主要治療方式為半關(guān)節(jié)重建和矯正鞋維持雙下肢等長；第二期為不等長矯正期，通過骨延長糾正雙下肢不等長，并在成年后更換為成人關(guān)節(jié)。 　　對于可以保留關(guān)節(jié)的情況，我們可以進行較好的生物學重建，比如下面這種情況，對于低齡病變范圍很長的情況，如果我們進行假體重建，之后會帶來很多問題，但如果進行生物學（骨性結(jié)構(gòu)）重建，之后我們會有不同解決方法來處理肢體不等長。 　　如果病變鄰近關(guān)節(jié)，由于各種原因無法進行生物重建（患者年紀較大，骨質(zhì)破壞嚴重甚至病理骨折）這種情況下我們應當考慮進行假體重建，特別是現(xiàn)在3D打印技術(shù)對于鄰關(guān)節(jié)重建帶來了新的解決方案，但在實際應用過程中我們會看到一些不符合骨科原理的應用，這樣勢必會帶來不好的或潛在風險的治療預期。對于新的技術(shù)的應用我們應當遵循骨科基本原理和理念，更好應用技術(shù)，而不是舍本逐末，最后很好的技術(shù)沒有應用好。

良性骨腫瘤 　　軟骨母細胞瘤 　　軟骨母細胞瘤是一種良性，生長活躍的，有時具有侵襲性的骨腫瘤，遠處轉(zhuǎn)移罕有發(fā)生。Ebeid等最近發(fā)表了一項回顧性研究，對91例軟骨母細胞瘤患者行病灶內(nèi)刮除術(shù)并用不同滅活方式處理，局部復發(fā)率為3%，相對于文獻中報道的同樣手術(shù)方式的復發(fā)率低。在他的報告中，除了常規(guī)刮除病灶后，在72.5%（66例）患者中使用了高速磨鉆。骨缺損填充材料為自體骨，人工骨，骨水泥，或不同移植物混合。在59例患者手術(shù)中應用了過氧化氫，這也是該組病例使用的唯一滅活試劑。在66例使用高速磨鉆的患者中，沒有一例復發(fā)；而在25例沒有使用高速磨鉆的患者中，3例患者出現(xiàn)了復發(fā)。這種差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.017）。這種利用高速磨鉆對病灶進行徹底處理的方法可能與低復發(fā)率有關(guān)，作者也將其較低復發(fā)率歸因為高速磨鉆的使用，而非其它處理方式。 　　骨纖維異常增生 　　在一項對55例脛骨骨纖維異常增殖癥（OFD）的回顧性研究中，Park等證明了非手術(shù)方法的有效性，92％的病灶在13歲之后就穩(wěn)定。疾病穩(wěn)定的具體定義為增長 　　多發(fā)性遺傳性骨軟骨瘤（MHE） 　　Jackson等對MHE患者脊柱進行了影像學評估，在227例MHE患者中，有21例進行了脊柱檢查，只有8例發(fā)現(xiàn)存在脊柱病變，這項研究顯示脊柱腫瘤患者更容易出現(xiàn)肋骨和髂骨受累。肋骨及骨盆均存在病變對于提示脊柱也存在病變的敏感性和特異性分別為100%和69%。未合并脊柱病變的患者平均年齡是10.9歲，合并脊柱病變的平均年齡是12.6歲。該組病例中僅有一例脊柱病變患者由于存在神經(jīng)癥狀需要進行手術(shù)干預。對于MHE患者，當出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時應考慮進行脊柱核磁檢查，或?qū)τ谀[瘤部位累及肋骨及骨盆時也應進行脊柱部位檢查。 　　兒童患者使用骨水泥 　　當對良性侵襲性骺周圍骨腫瘤進行病灶刮除時，通常使用骨水泥和植骨來填充骨缺損。對于骨骼未成熟患者，在骺板周圍使用骨水泥時可能導致骺板發(fā)育異常。一項相關(guān)的研究證實了這種可能性，他們發(fā)現(xiàn)骨組織在47℃作用1分鐘后即出現(xiàn)骨組織的損傷，當骨組織在60℃的作用下即會出現(xiàn)骨壞死。Harving曾對一種常用骨水泥進行聚合時溫度測定，峰值為60±0.7℃，這一溫度遠超過47℃，但該項研究并非體內(nèi)研究。Wallace研究發(fā)現(xiàn)刮除后填充骨水泥或植骨兩種方式的的在局部復發(fā)率，再手術(shù)率和生長停滯/異常方面無差異。盡管有人擔心骨水泥在鄰近骺板時使用會導致?lián)p傷，但目前報道仍證明是安全的，特別是對于需要結(jié)構(gòu)支撐時仍可考慮使用骨水泥。 　　骨囊腫 　　對于兒童骨囊腫的治療仍存在爭議，目前存在多種治療方法和理念。動脈瘤性骨囊腫（ABC）具有局部侵襲性，并且可能發(fā)生在一些外科治療十分困難的部位，目前報道的局部復發(fā)率為10%-59%。對于ABC的微創(chuàng)治療目前越來越被大家采用，Shiels及其同事報道了經(jīng)皮注射強力霉素治療16例骺板周圍ABC，每隔8-12周注射一次，當溶骨區(qū)域被新生骨填充變實或連續(xù)兩次注射后病變穩(wěn)定后即停止注射?；颊咂骄枰M行6.4次注射，復發(fā)率為6%。所有患者平均隨訪42.4個月，31%的患者愈合修復，對于5例骺內(nèi)或跨越骺板的ABC病例，骨橋出現(xiàn)的面積占骺板面積 　　目前大家仍在尋找單純性骨囊腫（UBC）的“理想”治療方法。 　　Green等報告了一組91例單純性骨囊腫的回顧性研究，其中61例采用非手術(shù)治療方法，30例接受了活檢或/和粗針活檢。兩者治療效果相似，觀察組有效率為95.7%，干預組為84.4%。有效的評價標準為X線上可見囊性部分全部或部分愈合。這在治療組和觀察組均有大約20%的患者出現(xiàn)完全修復。有研究對肱骨近端單純性骨囊腫進行了外科干預，在該項III級證據(jù)研究，作者比較了三種干預方式：內(nèi)引流釘，彈性鈦克氏針（TEN），刮除植骨，三組的病例數(shù)無顯著性差異，相對于內(nèi)引流和刮除植骨，使用TEN的患者復發(fā)率最低，但無顯著性差異。 　　Donaldson和Wright報告了一組24例長期隨訪病例，該研究為隨機對照臨床研究比較了病灶內(nèi)注射甲強龍和骨髓，隨訪結(jié)束時患者平均年齡為17.2歲，從初次治療后平均隨訪7年，沒有1例患者在隨訪結(jié)束時在X線片上表現(xiàn)出完全愈合，沒有再次出現(xiàn)病理骨折，患者功能良好。 　　兒童原發(fā)惡性腫瘤和保肢手術(shù) 　　在兒童惡性腫瘤保肢治療領(lǐng)域，作者回顧了新的技術(shù)、傳統(tǒng)保肢技術(shù)的并發(fā)癥。Aponte-Tinao回顧了16例10歲以下接受新鮮凍存異體骨重建的患者，通過隨訪發(fā)現(xiàn)由于并發(fā)癥再次手術(shù)的潛在風險是38%，最常見的并發(fā)癥是骨折，截肢率為4%，對于鄰近骺板的腫瘤切除后全部患者均出現(xiàn)不同程度肢體不等長。 　　Ayvaz等報道了一種新的在股骨、脛骨及肱骨保留骺端的技術(shù)，他們通過鈦籠進行打壓植骨并對鄰近關(guān)節(jié)缺損進行重建，植骨材料為自體骨+異體骨混合物，固定方式為鋼板螺釘。該研究中有8例患者包括尤文肉瘤，骨肉瘤和軟骨肉瘤。在這8例患者中，7例愈合，其中1例由于骨不愈合出現(xiàn)了內(nèi)固定斷裂。3例患者出現(xiàn)了肢體不等長。 　　其它的中段切除/重建方法包括帶血管腓骨移植，Cashin等報道了3例A-frame雙支撐技術(shù)重建股骨遠端鄰關(guān)節(jié)缺損，而非傳統(tǒng)的單腓骨支撐，并且作者還使用了可延長電磁髓內(nèi)針進行二期肢體短縮的矯正，3例患者獲得了骨性愈合，延長后的功能良好。 　　在經(jīng)典的帶血管腓骨移植重建（FVFG）方面，McCullough等報告了29例患者，11例為腫瘤切除后缺損重建。隨訪結(jié)果顯示帶血管腓骨移植遠期完好率有著明顯的優(yōu)勢，93.1%。79.3%的患者功能恢復基本正常（MSTS評分90%）。44.8%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥，平均每人為2.1次。術(shù)后早期并發(fā)癥包括內(nèi)固定失敗，腓總神經(jīng)損傷，淺表感染，移植物栓塞；遲發(fā)感染包括內(nèi)固定失敗，移植物骨折、不愈合、膝關(guān)節(jié)過伸，肌腱斷裂，皮緣壞死。 　　對于兒童和青少年患者，能夠保留自己的關(guān)節(jié)面對于遠期的功能的受益是顯著的。不斷有創(chuàng)新性技術(shù)用于惡性腫瘤保肢治療中，但目前這些創(chuàng)新方法都限于小量病例，保肢后患者多面對多次手術(shù)。 　　基礎研究和靶向治療進展 　　新型靶向藥物 　　小兒TRK融合基因中酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。NTRK基因表達編碼一個調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的酪氨酸激酶抑制劑家族。目前二代測序和FISH可以明確鑒定NTRK突變情況，特別是在神經(jīng)組織起源以外的實體腫瘤，如嬰兒型纖維肉瘤。主要作用機制為非特異絡氨酸激酶抑制劑（克唑替尼，來沙替尼，恩替替尼）。首個高選泛TRK抑制劑拉克替尼被認為是一項重要突破，該藥已被批準用于兒童和成年。相關(guān)臨床研究包括納入55例的I期臨床，1/2期聯(lián)合實驗兒童病例（SCOUT）和2期籃子實驗青少年和成人（NAVIGATE）臨床試驗。在1/2期聯(lián)合實驗兒科試驗（SCOUT）中，經(jīng)證實TRK融合腫瘤的客觀緩解率為93％（15例中14例有效），在中位隨訪時間為5.6個月時，仍持續(xù)有效。一項更大宗病例的研究（共159例，包含先前發(fā)表的55個患者）顯示客觀緩解率為79％，其中完全緩解為16％。兒童緩解率為92％較成人的72%高。該藥起效較快，中位時間為1.8個月，作用效果持久，中位反應持續(xù)時間為35.2個月。 　　最近獲批準的另一種NTRK抑制劑恩曲替尼，該藥物同時靶向NTRK和ROS1（ROS原癌基因）兩個靶點，適用于成人和12歲以上兒童NTRK融合基因陽性實體瘤以及ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。像拉羅替尼一樣，恩曲替尼對于NTRK融合陽性實體瘤患者也具有持久性的臨床作用。在最近發(fā)表的對3個1/2期聯(lián)合試驗（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）的匯總分析中，總體緩解率為57％，完全緩解率為7％，平均緩解持續(xù)時間為10個月。值得注意的是，在兒童恩曲替尼試驗（STARTRK-NG）中，包括12歲以上的兒童，緩解率高達100％。像所有接受TKI治療的腫瘤一樣，耐藥性情況的出現(xiàn)也十分顯著。過去幾年中對導致對拉克替尼和恩曲替尼產(chǎn)生耐藥的機制已研究較為充分。為解決耐藥問題，兩個用于兒童和成人的二代NTRK抑制劑目前處于臨床實驗階段，selitrectinib和reprotrectinib的臨床試驗。 　　TRK抑制劑對于NTRK融合陽性的腫瘤患者應該說是一個重大的突破。這些藥物對NTRK融合陽性的腫瘤病例表現(xiàn)出的療效似乎與組織學關(guān)聯(lián)性不大，從而使我們開始對腫瘤的分子特征進行分類，而非之前的通過病理學的組織形態(tài)進行分類。這一理念轉(zhuǎn)變支持了現(xiàn)有的籃子實驗的設計。 　　尤文肉瘤的靶向治療：2009年，研究人員明確了EWS-FLI1融合蛋白通過結(jié)合RNA解旋酶A（RHA）的遠端部分，從而增強了其轉(zhuǎn)錄。3年后，小分字化合物YK-4-279有效地將EWS-FLI1與RHA分離。最近，研究揭示了該小分子確切的作用機理，即通過破壞剪接體中蛋白質(zhì)相互作用而發(fā)揮作用。作為首個在EWS中顯示有治療價值的藥物，目前正在開展用于頑固性或復發(fā)性尤文肉瘤的臨床藥物YK-4-279（TK216）的I期爬坡臨床實驗。 　　另一種方法是解決賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1）在尤文肉瘤中高表達的現(xiàn)象。研究表明它是共阻遏物NuRD的關(guān)鍵組成部分，它可以介導EWS-FLI1的轉(zhuǎn)錄的抑制功能。LSD1在腫瘤組織內(nèi)沒有突變，這使其成為有吸引力的靶點。特異性和非競爭性可逆LSD1抑制劑HCI-2509逆轉(zhuǎn)了EWS-FLI1和EWS-ERG的轉(zhuǎn)錄特征。EWS-FLI1細胞對HCI-2509誘導的凋亡作用敏感性提高了10倍，這顯示對腫瘤發(fā)揮作用的特異性。目前，有兩項使用不同LSD1抑制劑治療復發(fā)性或難治性尤文肉瘤的臨床試驗在進行中。 　　正在探索的尤文肉瘤另一種治療方法是免疫治療。目前已知尤因肉瘤幾乎沒有免疫或炎性浸潤。為了誘導免疫應答，將自體腫瘤細胞轉(zhuǎn)染RNAibi-shRNA弗林蛋白酶和rhGMCSF轉(zhuǎn)基因，從而產(chǎn)生了有助于抗原呈遞和淋巴結(jié)內(nèi)募集樹突細胞的疫苗（Vigil）。此外，弗林蛋白酶抑制了TGB1和2的免疫抑制蛋白。一項納入12名進展期或轉(zhuǎn)移性EWS患者的前期實驗，顯示1年總生存率為75％，之后前瞻性隨訪研究確認了73%的1年生存率，顯著高于非Vigil治療組的23%，總生存期較非Vigil長17.2個月。 　　硬纖維瘤的Gamma分泌酶抑制劑：硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤病）對于患者和醫(yī)生而言都是非常有挑戰(zhàn)的。盡管不能歸類為“良性”腫瘤，但其在局部具有侵襲性，通過治療通常會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。在2015年，軟組織骨和肉瘤組織（STBSG）發(fā)表了共識聲明，建議初次就診時選擇觀察1-2年作為一線治療。對于腫瘤進展或復發(fā)的患者，目前可選擇方案包括放療，手術(shù)，藥物和針對WNT通路的靶向治療（β-catenin核內(nèi)積累），但反應率均有限。最近，WNT與Notch通路之間的相互作用被認為是新的靶點。Notch通路高度保守，在正常組織發(fā)育（分化，增殖和凋亡）中起作用，并且在通路失調(diào)時也具有致癌可能。γ-分泌酶是Notch細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域釋放的下游介質(zhì)，并且已成為包括硬纖維瘤在內(nèi)的多種腫瘤靶點。非競爭性γ-分泌酶抑制劑Nirogacestat在17例復發(fā)性類硬纖維瘤患者中表現(xiàn)出29％的部分緩解率和29％的穩(wěn)定病情。目前正在進行一項針對成人進展期硬纖維瘤/侵襲性纖維瘤病的3期，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，另外一項是兒童硝煙司他2期試驗（NCT04195399），該臨床試驗由COG牽頭。 　　在尤文肉瘤治療中，發(fā)現(xiàn)有效的靶點是近期的熱點；對于之前被忽視的硬纖維瘤，目前由于新的靶點的發(fā)現(xiàn)又引起了大家的研究熱情。對于Nirogacestat在硬纖維瘤中的臨床實驗數(shù)據(jù)尚處于早期階段，但這是一種目前尚無“一線”經(jīng)典療法的腫瘤，如果具有一定療效，且潛在的全身毒性可接受將是一項重大突破。 　　現(xiàn)有治療方案的改進 　　橫紋肌肉瘤維持治療時間：橫紋肌肉瘤是化療敏感性最高的幾種肉瘤之一，非轉(zhuǎn)移的橫紋肌肉瘤5年生存率為75％。然而，在過去的30年中，該病的治療進展非常有限，尤其是預后較差的患者中，在這些患者中基因特征為PAX易位。既往對于治療維持時間進行了充分的研究，北美方案治療通常維持24至42周，歐洲方案通常持續(xù)22至27周。這些治療持續(xù)時間是基于40年間不同臨床試驗結(jié)果。 　　然而，最近，歐洲軟組織肉瘤協(xié)作組（ESTSSG）發(fā)表了一項隨機對照試驗的結(jié)果，一組為標準治療方案，患者接受異環(huán)磷酰胺，長春新堿和放線菌素D（±阿霉素）以及局部治療，治療組治療方案為長春瑞濱和環(huán)磷酰胺的維持治療。盡管兩組的3年無事件（復發(fā)、轉(zhuǎn)移）生存率無顯著差異，但治療組的總生存率明顯更好：87.3％比77.4％，P=0.011。盡管還有其它幾種方法可以改善橫紋肌肉瘤的治療效果，但增加維持治療看來是目前提高生存率的直接方法，對于中、高危橫紋肌肉瘤患者在一些醫(yī)院已經(jīng)常規(guī)使用。