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　　神經內分泌腫瘤是一類少見而又容易誤診的腫瘤類型，可以發(fā)生于全身多個器官，最常見的發(fā)生部位在胃腸道及胰腺，奪去大名鼎鼎的蘋果公司的創(chuàng)始人喬布斯生命的腫瘤就是胰腺神經內分泌瘤。神經內分泌瘤與其他腫瘤的不同之處在于，它能夠分泌不同的內分泌激素或肽類釋放入血，如胰島素、胃泌素、胰高血糖素等，產生一系列臨床表現?；颊呖梢猿霈F面色潮紅，不明原因腹痛，頑固性腹瀉，低鉀血癥及反復發(fā)作的消化道潰瘍，低血糖等。當腫瘤體積增大到一定程度后，也會出現腫瘤壓迫等相關癥狀。
　　長期以來，由于臨床醫(yī)師對神經內分泌瘤缺乏相關的診療經驗，檢查手段不夠，導致該疾病常常成為“疑難雜癥”。很多患者輾轉5-7年、多個臨床科室才能最終確診，極易延誤診治。因此，多數神經內分泌瘤患者確診時分期較晚，已出現局部擴散甚至遠處轉移，失去了根治性手術治療的機會，而轉移最常見的部位就是肝臟。
　　神經內分泌瘤肝轉移應該如何治療？
　　首先，在任何抗腫瘤治療前，我們都需要確定患者的病理診斷及腫瘤分期。
　　神經內分泌瘤的病理診斷十分重要，病理根據患者的腫瘤細胞Ki67指數和核分裂像，將腫瘤分為G1,G2,G3期，惡性程度依次增高。G1-G2期患者我們通常稱為神經內分泌瘤，而G3期則稱為神經內分泌癌。三種病理分期的臨床治療也不盡相同。神經內分泌腫瘤G1/G2期的患者，即使發(fā)生腫瘤轉移，仍然屬于低度惡性腫瘤，這類患者的預后也較好。而G3期神經內分泌癌患者出現了肝轉移預后較差。
　　對于G1或G2期的患者，即使出現肝轉移，也可以考慮手術切除或局部治療，療效較為理想。對于單個肝轉移瘤，可行手術切除，而小于3cm病灶可行消融治療。對于年輕患者（年齡<45歲）、腫瘤原發(fā)灶已切除、同時無肝外轉移，肝移植可以作為一種治療選擇，5年生存率為48%-60%。由于神經內分泌腫瘤是富血供的實體腫瘤，對于多發(fā)或者腫瘤負荷較高的肝轉移灶，肝動脈化療栓塞（介入治療）能夠取得較好的療效，對于癥狀緩解、腫瘤標志物下降以及影像學縮小的有效率分別為73%-100%、57%-91%及33%-50%，癥狀控制時間可達14-22個月。
　　對于G3期的神經內分泌瘤肝轉移患者或者有肝臟以外其他部分轉移灶的患者，除了肝臟局部治療外，還需要接受全身系統治療。在發(fā)病部位上，由于胰腺神經內分泌瘤相對非胰腺神經內分泌瘤惡性程度更高，因而治療方法也有所區(qū)別。
　　神經內分泌瘤的系統治療包括生物治療，全身化療及靶向治療。
　　生物治療：
　　生長抑素類似物（SomatostatinAnalogs，SSA），包括奧曲肽、奧曲肽微球及蘭瑞肽等。SSA一般用于G1/G2神經內分泌瘤，對于生長抑素受體陽性的G3患者也可以考慮，但不作為首選。
　　全身化療：
　　鏈脲霉素聯合5-FU和/或表阿霉素用于治療G1/G2神經內分泌瘤，腫瘤緩解率為35%-40%。替莫唑胺單藥、聯合化療或者靶向藥物（替莫唑胺±卡培他濱±貝伐珠單抗）對G1/G2神經內分泌瘤均適用。但鉑類聯合依托泊苷（EP/EC）是G3神經內分泌癌患者的首選方案，特別對于病理Ki-67＞55%的患者尤其適用。而Ki-67＜55%的神經內分泌癌一線可以考慮替莫唑胺為主的方案，目前尚無公認的二線化療方案。
　　靶向治療：
　　舒尼替尼是第一個研發(fā)成功獲批應用于分化好的胰腺神經內分泌腫瘤治療的抗血管生成靶向藥物，主要作用靶點為VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。一項Ⅲ期臨床研究比較了舒尼替尼和安慰劑用于治療晚期胰腺神經內分泌瘤的療效，舒尼替尼組與安慰劑組的中位無進展時間分別為11.4個月、5.5個月（P<0.001）。遺憾的是，舒尼替尼沒有在胰腺以外的神經內分泌腫瘤進一步進行III期臨床試驗，因此目前僅適用于胰腺神經內分泌瘤的患者。
　　依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑。2011年依維莫司完成了用于分化良好（G1/G2）的胰腺神經內分泌瘤III期隨機對照臨床試驗，和舒尼替尼同期發(fā)表于頂級學術期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》。2015年伊維莫司在分化好的非胰腺神經內分泌腫瘤的III期臨床試驗也獲得成功。2016年2月，美國FDA批準依維莫司治療無法切除的、局部晚期或轉移的進展性、分化良好、非功能性的胃腸道或肺源性神經內分泌腫瘤。因此，對于分化好（G1/G2）的胰腺神經內分泌瘤，舒尼替尼和依維莫司無論使用順序先后，目前都是指南一線推薦的靶向藥物。
　　索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥自主開發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥物，是一種新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調節(jié)雙重活性。2019年6月，索凡替尼以非胰腺神經內分泌瘤為適應證的III期臨床試驗SANET-ep在中期分析中達到主要研究終點，研究提前獲得成功，填補中國非胰腺神經內分泌瘤靶向治療空白。針對胰腺NETs的III期SANET-p研究同樣獲得了理想的結果，預計在2020年9月歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會期間將正式公布試驗數據。和黃醫(yī)藥已于2019年11月向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交了索凡替尼用于非胰腺神經內分泌瘤的新藥申請（NDA），并于12月獲得優(yōu)先審評資格，預計今年下半年會獲批適應癥。免疫治療：
　　神經內分泌瘤的免疫治療目前仍然處于臨床試驗階段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點抑制劑。然而，已有數據提示免疫單藥治療療效相對有限。KEYNOTE-028研究使用帕母單抗治療PD-L1陽性的類癌或胰腺神經內分泌腫瘤，6個月PFS為40%左右，12個月PFS為27%。對于進展緩慢的腫瘤而言，免疫治療單藥療效并不理想。雙免疫聯合治療提高藥物療效，免疫聯合治療（與化療、靶向、PRRT聯合）是未來研究的方向。
　　放射性同位素治療：
　　肽受體放射性核素治療（PRRT）是一種放射性同位素治療，被用來治療胃，腸和胰腺神經內分泌腫瘤和對于放射性碘治療無應答的罕見的甲狀腺癌，但目前國內很少有開展。今年歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）年會上公布的一項真實世界研究顯示，PRRT可有效治療生長抑素受體（SSTR）陽性神經內分泌瘤。美國臨床腫瘤學年會（ASCO）公布的另一項CONTROLNET研究則提示，PRRT聯合化療在胰腺/中腸NET人群中獲得更高的腫瘤緩解率，但在中腸神經內分泌瘤嚴重不良反應（血液學毒性）毒性發(fā)生率更高。
　　結語：
　　隨著影像學技術的不斷發(fā)展，神經內分泌瘤的診斷手段越來越多，針對不同分級分期或部位的神經內分泌瘤所能選擇的治療方案也越來越多，推動了神經內分泌瘤個體化治療的發(fā)展。神經內分泌瘤發(fā)生轉移后，結合多學科的系統治療和局部綜合治療，可以使患者總體生存期明顯提升，生存質量必將得到進一步改善。